Подкожный пролонгированный контрацептив. Применение схем пролонгированной контрацепции с лечебной целью. На чем основаны контрацептивные свойства импланон и импланон нкст

Интерес к длительно действующим контрацептивам растет, так как они удобны, решают проблемы соблюдения режима приема, и таким образом увеличивается их эффективность. Большинство длительно действующих контрацептивов являются комбинированными препаратами, но существуют также средства на основе только прогестинов. Влияние активных компонентов пролонгировано, в основном, за счет специальных систем, которые обеспечивают постепенное высвобождение действующих веществ. Возможны такие варианты введения, как инъекции, трансдермальные пластыри, подкожные стержни, вагинальные кольца и внутриматочные средства. Различные варианты длительно действующих контрацептивов описаны ниже.

Инъекционные контрацептивы

Чистые прогестины
Инъекционные прогестины, содержащие медроксипрогестерона ацетат (Депо-Провера), показаны в тех случаях, когда женщина имеет противопоказания к применению эстрогенов, получает антиконвульсивные средства, страдает слабоумием или не может соблюдать условия приема пероральных контрацептивов. Более того, известно, что их применение безопасно при атеросклеротическом поражении коронарных артерий, застойной сердечной недостаточности, диабете, курении или тромбоэмболии в анамнезе. Медроксипрогестерона ацетат применяется также при лечении метастазов карциномы эндометрия или почек.
Хотя большинство длительно действующих контрацептивов основано на поддерживающем концентрацию высвобождении вещества, препарат Депо-Провера (150 мг медроксипрогестерона ацетата) был создан как водорастворимая микрокристаллическая суспензия с постепенно снижающейся в течение цикла концентрацией активного компонента. Фармакологическая доза (> 0,5 нг/мл) достигается через 24 часа, а пик (2 нг/дл) наблюдается в течение первой недели после инъекции. Сывороточные концентрации поддерживаются на уровне 1 нг/мл примерно в течение 3 месяцев. Интересно, что в течение 4 месяцев после инъекции концентрации эстрогенов сохраняются на уровне ранней или средней фолликулярной фазе (ниже 100 пг/мл). В течение последующих 5-6 месяцев сывороточные концентрации медроксипрогестерона ацетата снижаются до 0,2 нг/мл (овуляция наступает при его содержании < 0,1 нг/мл). Тем не менее в одном из исследований был отмечен подъем концентрации прогестерона через 3,5 месяца.
Механизм действия обусловлен в основном подавлением пульсации ЛГ (и, значит, овуляции) пиковой концентрацией гормона. Как и другие прогестины, медроксипрогестерона ацетат повышает вязкость цервикальной слизи, повреждает клетки эндометрия и снижает сократимость маточных труб и матки. Содержание ФСГ при применении Депо-Провера снижается минимально.
Согласно основным рекомендациям, введение препарата осуществляется каждые 3 месяца, в течение 1 недели от 5 дня после начала менструации. Препарат вводят глубоко в верхненаружный квадрант ягодицы или в дельтовидную мышцу и не массируют область введения для обеспечения медленного высвобождения. Если перерыв продолжается больше 1 недели, необходимо перед инъекцией проводить тест для исключения беременности. У некормящих матерей инъекция Депо-Провера делается через 3 недели после родов, а при кормлении грудью - через 6 недель.
Так как соблюдать условия введения препарата достаточно легко, степень неэффективности минимальна: 0-0,7 на 100 женщин в год (0,3 на 100 женщин, получающих препарат). Масса тела, сопутствующий прием лекарственных средств не влияют на эффективность. Тем не менее из-за наличия побочных эффектов продолжают прием всего лишь 50-60% пациенток. Основной проблемой, приводящей к нежеланию продолжать прием препарата, являются кровотечения, встречающиеся у 50-70% пациенток в первый год приема. К другим побочным эффектам относятся прибавка массы тела (2,1 кг в год), головокружения, абдоминальные боли, плаксивость и, возможно, депрессия. Другим отрицательным моментом применения Депо-Провера является отсроченное восстановление фертильности после прекращения приема. Овуляция наступает, когда уровень гормона в крови снижается до 0,1 нг/мл, и проходит длительное время с момента прекращения приема до наступления овуляции. Только у 50% пациенток овуляция наступает через 6 месяцев после прекращения введения препарата, и хотя применение медроксипрогестерона ацетата не вызывает бесплодия, наступление желанной беременности может быть отсрочено более чем на 1 год. (Продолжительность периода высвобождения препарата из места введения непредсказуема.) После первого года применения у 60% женщин прекращаются менструации, а через 5 лет приема аменорея отмечается у 80% женщин, что может быть расценено как дополнительный положительный эффект. Другими преимуществами применения медроксипрогестерона ацетата является предупреждение развития железодефицитной анемии, внематочной беременности, воспалительных заболеваний органов малого таза и рака эндометрия. К тому же, Депо-Провера рекомендован для контрацепции женщинам с серповидноклеточной анемией (снижает количество кризов) и эпилепсией (снижает порог судорожной чувствительности). Препарат применяется при лечении дисменореи и гиперплазии или рака эндометрия.
Важной проблемой применения Депо-Провера является развитие остеопении с возможным последующим прогрессированием до остеопороза. В некоторых исследованиях отмечалось возможное негативное влияние препарата на костную ткань. В проспективном исследовании было выявлено, что у пациенток, принимающих препарат, через 12 месяцев отмечалось снижение плотности костной ткани на 2,74%. Тем не менее при обследовании через 30 месяцев пациенток, прекративших прием препарата, было обнаружено, что минеральная плотность костной ткани у них не отличается от таковой у не принимавших препарат женщин, что говорит о восстановлении потерь костной ткани и минимальной клинической значимости этих потерь. Проводящееся в настоящее время многоцентровое исследование по оценке МПК у получающих и не получающих препарат женщин прояснит влияние Депо-Провера на костную ткань. МПК исследовали также у подростков, так как на этот возраст приходится основной период минерализации костной ткани. Небольшое проспективное исследование выявило снижение МПК на 1,5-3,1% на фоне 1 и 2 лет приема препарата Норплант по сравнению с повышением МПК на 9,3% и 9,5% у контрольной группы. Возможно, такой же побочным эффект наблюдается при применении других прогестинов, и это должно быть изучено в проспективном многоцентровом исследовании по применению Депо-Провера у подростков. Хотя одной из возможных причин снижения МПК является меньшее содержание эстрогенов, другой не менее вероятной гипотезой является теория о медроксипрогестерон-зависимой глюкокортикоидной активности, приводящей к нарушению дифференцировки остеобластов. Другие потенциальные побочные эффекты включают в себя изменение липидного профиля (повышение содержания ЛНП и снижение ЛВП) и небольшое повышение риска развития рака молочной железы. Связь заболеваемости раком молочной железы с применением Депо-Провера минимальна в первые 4 года приема, риск отсутствует после 5-летнего применения. Парадоксально, но медроксипрогестерона ацетат использовался для лечения метастазов рака молочной железы.

Комбинированные
Для того чтобы избежать прорывных нерегулярных кровотечений при применении Депо-Провера, были созданы ежемесячно вводимые комбинированные инъекционные препараты (Lunelle1). Влияние на менструальный цикл такое же, как при применении комбинированных оральных контрацептивов. Ежемесячные кровотечения приходят через 2 недели после инъекции. Основным контингентом для применения препаратов являются подростки и женщины, которым трудно соблюдать более точные условия прием препаратов. Lunelle является водным раствором, содержащим в 0,5 мл 25 мг медроксипрогестерона ацетата и 5 мг эстрадиола ципионата. У женщин, регулярно получающих Lunelle, пик уровня эстрадиола приходится на 2-е сутки после третьей инъекции и составляет 247 пг/мл (аналогично овуляторному пику). Содержание эстрадиола возвращается к исходному уровню через 14 дней после последней инъекции (100 пг/мл); снижение концентраций эстрадиола приводит к менструальному кровотечению (2-3 недели после последней инъекции). Пик концентрации медроксипрогестерона ацетата (2,17 нг/мл) приходится на 3/2 сутки после третьей инъекции. Средняя концентрация медроксипрогестерона ацетата составляет 1,25 нг/мл, а к 28-му дню цикла его содержание снижается до 0,44-0,47 нг/мл (необходимый для контрацептивного эффекта уровень - 0,1-0,2 нг/мл). У женщин, длительно получавших инъекции, наиболее раннее восстановление овуляции наблюдается через 60 дней после последней инъекции. Механизм действия такой же, как у комбинированных оральных контрацептивов.
Lunelle вводится внутримышечно в ягодицу или в дельтовидную мышцу ежемесячно. Первую инъекцию следует делать на 5-й день менструального цикла. Даже несмотря на то что фармакокинетический анализ свидетельствует о задержке овуляции, рекомендуется делать 5-дневный перерыв. Степень неэффективности составляет 0,1 на 100 женщин в год. Ни масса тела, ни сопутствующий прием лекарственных средств не влияет на эффективность. Эти контрацептивы имеют те же преимущества, что и оральные, и не требуют соблюдения точных условий приема, однако лишь 55% женщин продолжают прием. Это может быть связано с побочными эффектами, аналогичными таковым комбинированных оральных контрацептивов, и ежемесячной необходимостью делать инъекции.
Было проведено небольшое количество исследований по изучению потенциального риска применения препаратов. Этот риск, возможно, аналогичен таковому комбинированных оральных контрацептивов, с потенциально более низкой частотой тромбозов глубоких вен из-за отсутствия эффекта первого прохождения через печень. При прекращении приема Lunelle наступление желанной беременности может быть отсрочено на 3-10 месяцев после последней инъекции.

Подкожные импланты

В упаковке Норплант содержится 6 капсул (34 мм в длину, 2,4 мм в диаметре), в каждой из которых - 36 мг левоноргестрела (всего 216 мг). Основным контингентом для его применения являются женщины, имеющие противопоказания или побочные эффекты от воздействия эсторогенов, женщины в послеродовом периоде или кормящие матери, матери-подростки. Этот метод обеспечивает длительную (до 5 лет), но быстро обратимую контрацепцию. Преимущества, побочные эффекты, риски и противопоказания аналогичны таковым оральных контрацептивов на основе прогестинов. Основным недостатком, отсутствующим у оральных прогестинов, является хирургическая установка и изъятие стержней. Новый препарат, Норплант II, состоит из 2 стержней (4 см в длину, 3,4 см в диаметре) и содержит 50 мкг/дл норгестерла (высвобождается в течение 3 лет). Двухстержневая система имеет аналогичный механизм действия и побочные эффекты, как и ее предшественник. Однако стержни намного легче поставить и удалить, чем капсулы.
В течение первых 24 часов сывороточные концентрации левоноргестрела составляют 0,4-0,5 нг/мл. В течение первого года из капсулы за сутки высвобождается 85 мкг левоноргестрела (эквивалент ежедневной дозы прогестиновых оральных препаратов), а затем в течение 5 лет - 50 мкг ежедневно. Среднее содержание прогестинов через 6 месяцев составляет 0,25-0,6 нг/мл и постепенно снижается до 0,17-0,35 нг/мл. Содержание левоноргестрела ниже 0,2 нг/мл ведет к увеличению случаев наступления беременности. Место имплантации (нога, предплечье или плечо) не влияет на концентрацию прогестинов в крови. Хотя достаточный для подавления овуляции уровень прогестинов достигается в первые 24 часа, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции в течение 3 дней после установления препарата. При удалении импланта содержание прогестинов быстро снижается и не определяется через 96 часов. В результате, через 1 месяц после удаления имплантата у большинства женщин приходит овуляция.
Контрацептивный эффект Норплант достигается при помощи нескольких механизмов. В первые 2 года концентрация левоноргестрела достаточно высока для подавления подъема концентрации ЛГ - скорее всего ингибирование происходит на гипоталамическом уровне - и таким образом подавляется овуляция. Тем не менее получаемых низких доз прогестинов не достаточно для воздействия на ФСГ. Содержание эстрадиола соответствует таковому у женщин с нормальным овуляторным циклом. К тому же отмечаются неконтролируемые подъемы (часто продолжительные) и снижения концентраций эстрогенов в сыворотке крови, которые могут провоцировать кровотечения. Через 5 лет более 50% циклов являются овуляторными. Однако овуляторные циклы при применении Норплант часто сопровождаются недостаточностью лютеиновой фазы. Другие механизмы достижения контрацептивного эффекта аналогичны таковым оральных прогестиновых контрацептивов и включают изменение вязкости цервикальной слизи, повреждение эндометрия, изменения сократимости маточных труб и матки.

{module директ4}

Неэффективность составляет 0,2-2,1 случай на 100 женщин в год (0,9 на 100 получавших препарат). Как и в случае оральных прогестинов, масса тела влияет на содержание действующих веществ в крови и может привести к повышению неэффективности на 4-5-м году применения. Как при использовании оральных прогестиновых средств, частота внематочной беременности при неэффективности препарата возрастает до 20% (общая распространенность 0,28-1,3 случаев на 1000 женщин в год). Продолжают применять препарат 33-78% женщин, и этот показатель зависит от возраста, прекращают прием примерно 10-15% женщин в год. Наиболее распространенным побочным эффектом являются нарушения регулярности менструального цикла, которые наблюдаются у 40-80% пациенток, особенно в первые 2 года приема. Частота нерегулярных менструаций на фоне применения Норплант аналогична таковой при применении Депо-Провера. Однако Норплант существенно отличается тем, что в первые 5 лет аменорея развивается только в 10% случаев. К другим побочным эффектам относятся: головные боли (30% причин прекращения применения), прибавка массы тела, неустойчивость настроения, плаксивость и депрессия, а также образование кист яичников (увеличение частоты в 8 раз), нагрубание молочных желез, акне, галакторея (если препарат устанавливается до прекращения лактации), избыточное оволосение, боли и другие побочные реакции в месте имплантации (0,8% отказа от продолжения применения препарата).

Трансдермальные пластыри

Трансдермальный пластырь (Евра) является еще одним вариантом контрацепции. Полоска пластыря размером 20 см 2 состоит из защитного слоя, среднего (лекарственного) слоя и полоски, которая удаляется перед применением. Система ежедневно высвобождает в системный кровоток 150 мкг норэлгестромина (активного метаболита норгестимата) и 20 мкг этинилэстрадиола. Основной контингент пациенток аналогичен таковому для применения Lunelle. Одним из преимуществ этой системы по сравнению с Lunelle является отсутствие внутримышечных инъекций и, в результате, большая автономность пациентов. Пластырь прикрепляется 1 раз в неделю на 3 недели, затем следует свободная от пластыря неделя, во время которой приходят менструальноподобные кровотечения. Пластырь следует менять в один и тот же день каждой недели. Механизм действия, противопоказания и побочные эффекты аналогичны оральным контрацептивам.
При применении трансдермального пластыря пиковые концентрации этинилэстрадиола и норэлгестромина составляют 50-60 пг/мл и 0,7-0,8 нг/мл соответственно. Уникальность высвобождающей системы позволяет поддерживать постоянные концентрации гормонов на протяжении всего цикла. На седьмой день после аппликации концентрации гормонов достаточны для подавления овуляции еще в течение двух дней. При длительном приеме отмечается минимальный кумулятивный эффект норэлгестромина и этинилэстрадиола. На концентрацию высвобождаемых системой гормонов не влияет окружающая среда, физическая активность или место прикрепления пластыря (живот, ягодицы, руки, туловище). Прикрепление обычно очень надежное в любых условиях, включая физические упражнения, плаванье, сауну, ванную. Полный отрыв наблюдается в 1,8% случаев, частичный - в 2,9%.
Неэффективность отмечается у 0,7 на 100 женщин в год при идеальных условиях применения. Масса тела не влияет на эффективность. Понимание и соблюдение условий идеального использования отмечается у 88,1-91% пациенток, что значимо отличается от результатов при применении оральных контрацептивов (67-85%), особенно среди женщин моложе 20 лет. Побочные эффекты при использовании пластырей аналогичны таковым при применении оральных контрацептивов, за исключением немного более частого возникновения кровотечений в первые 1-2 месяца (12,2% vs 8,1%) и меньшего числа случаев нагрубания молочных желез (6,1% vs 18,8%). Частота встречаемости аллергических кожных проявлений составляет 17,4%, легкая реакция отмечается в 92% случаев, и влечет за собой прекращение использования у 2% пациенток.

Влагалищные кольца

Начиная с 90-х гг., было известно, что из влагалища стероиды быстро всасываются и поступают в системный кровоток. В исследовании 1960 г. было выявлено, что из силиконовых маточных колец, содержащих половые стероиды, активные вещества высвобождаются медленно и продолжительно. Эти исследования способствовали созданию контрацептивных вагинальных колец.
Как и в случае оральных контрацептивов, существуют комбинированные препараты и системы на основе только прогестинов. Прогестиновые вагинальные кольца производились с 1970-х гг. Однако их применение было связано с возникновением серьезных менструальных нарушений. Позднее были созданы комбинированные препараты. Последним (2002 г.) одобренным FDA вагинальным кольцом комбинированного типа является НоваРинг.
НоваРинг состоит из этиленвинилацетата и выделяет ежедневно 0,015 мг этинилэстрадиола и 0,12 мг этоногестрела. Максимальные сывороточные концентрации гормонов достигаются через 1 неделю после установления кольца. Кольцо предусматривает 21-дневное использование, затем удаляется на 1 неделю для наступления менструальноподобного кровотечения. Это средство способно ингибировать овуляцию в течение 3 дней после вставления, овуляция наступает через 19 дней после удаления кольца. Механизм действия, противопоказания и риски аналогичны таковым оральных контрацептивов. Однако при оценке системного действия видно, что при применении вагинальных колец доза эстрогенов составляет лишь 50% от общего содержания этинилэстрадиола при пероральном приеме (15 мкг в кольце по сравнению с 30 мкг этинилэстрадиола в оральных контрацептивах).
Степень неэффективности аналогична таковой при применении оральных контрацептивов. Использование продолжают 85,6-90% пациенток. Ациклические кровотечения возникают редко (5,5%), кроме того, средство хорошо переносится, поэтому случаи прекращения использования составляют всего 2,5%. Хотя побочные эффекты аналогичны таковым для оральных контрацептивов, улучшается регуляция цикла. Частота вагинальных выделений составляет 23% по сравнению с 14,5% при применении оральных контрацептивов. Кольцо не влияет на соитие (1-2% пациенток ощущают дискомфорт), тем не менее его можно удалить на 2-3 часа сексуального контакта без изменения эффективности.

Внутриматочные спирали

Внутриматочные средства (ВМС) являются еще одним вариантом контрацепции, который использовался в клинике с 1960-х гг. Раньше эти средства изготовлялись из пластика (полиэтилена), пропитанного сульфатом бария для создания рентгеноконтрастности. Позднее были созданы другие средства, такие как например-ВМС под названием Dalkon Shield, представленная корпорацией Dalkon. После начала применения этой спирали увеличилась частота воспалительных процессов в тазовой области, связанных с особенностями нити для извлечения спирали1. Более того, после применения этого ВМС наблюдалось большое количество случаев маточного бесплодия и септических абортов, в результате было проведено множество судебных процессов. В итоге, несмотря на безопасность и эффективность современных внутриматочных средств, их применение в США минимально - менее 1% среди замужних женщин.
В настоящее время в США используется два типа внутриматочных средств: медь- и гормон-содержащие спирали. Последняя одобренная FDA разработанная внутриматочная система содержит левоноргестрел (Мирена) и рассчитана на 5 лет применения. В некоторых исследованиях было продемонстрировано, что это средство, в отличие от Dalkon Shield, является абсолютно безопасным и эффективным. Эти средства показаны женщинам, нуждающимся в высокоэффективной и продолжительной, но быстро обратимой контрацепции.
Медь-содержащие ВМС (ТСи-380А) имеют Т-образную форму. Механизм действия основан на спермицидном действии, возникающем из-за стерильной воспалительной реакции, которая возникает из-за наличия инородного тела в полости матки. В присутствии множества лейкоцитов и фагоцитов сперматозоиды погибают вследствие фагоцитоза. Количество поступающей в организм меди из-за ее выделения из спирали меньше, чем ее содержание в суточном пищевом рационе. Тем не менее при ее высвобождении в достаточном количестве образуются соли, повреждающие эндометрий и слизистую шейки матки. Транспорт сперматозоидов существенно снижается, ограничивая их доступ в маточные трубы.
Существуют внутриматочные средства, высвобождающие два вида гормонов: прогестерон (Прогестасерт) или левоноргестрел (Мирена). Прогестасерт содержит прогестерон, высвобождающийся в дозе 65 мг/сут (доза для 1 года). Средство вводится в полость матки, провоцирует децидуализацию и атрофию эндометрия. При использовании Прогестасерта сывороточное содержание прогестерона не меняется. Основным механизмом действия является исключение возможности имплантации. Мирена содержит 52 мг левоноргестрела, который постепенно высвобождается в дозе 20 мкг/сут (в течение 5 лет). В отличие от Прогестасерта, в данном случае системное действие левоноргестрела ингибирует овуляцию на протяжении половины срока применения. Хотя женщины могут продолжать менструировать, примерно у 40% подавляется рост фолликулов, более чем у 23% развивается лютеинизация неовулирующих фолликулов. Другие механизмы действия Мирены аналогичны таковым для Прогестасерта и оральных прогестиновых контрацептивов. Мирена обладает дополнительным преимуществом, значительно сокращая количество менструальных кровотечений, и применяется для лечения менометроррагий.
Внутриматочные средства следует вводить в полость матки на 7-й день менструального цикла или в любой день послеродового периода. Контрацептивный эффект наступает сразу после установления средства. Неэффективность в течение 1 года использования составляет 0,5-0,8% для ТСи-380А, 1,3-1,6% для Прогестасерта и 0,1-0,2% для Мирены. Самопроизвольное выпадение ВМС встречается примерно в 10% случаев.
В случае наступления беременности при наличии внутриматочного средства частота внематочной беременности составляет 4,5-25%. Частота внематочной беременности варьирует в зависимости от типа ВМС. Для Прогестасерта это число значительно выше (6,8 на 1000 женщин в год), что скорее всего обусловлено ограничением механизма действия этого ВМС только подавлением имплантации в эндометрии; для медь- или левоноргестрел-содержащих ВМС этот показатель ниже (0,2-0,4 на 1000 женщин в год), так как эти средства дополнительно подавляют овуляцию.
Желание продолжать использование внутриматочных средств отмечается у 40-66,2% пациенток (Мирена). Побочные эффекты медь-содержащих внутриматочных средств включают дисменорею и меноррагии. Самым частым побочным эффектом гормон-содержащих средств являются нерегулярные, хотя и необильное, менструации. Аменорея наблюдается у 40% женщин в первые 6 месяцев применения, и у 50% женщин - в первые 12 месяцев. Частота возникновения мажущих выделений в первые 6 месяцев составляет 25% и снижается до 11% после 2 года применения. Другие возможные побочные эффекты левоноргестрела включают в себя депрессию, головные боли и акне. Имеется тенденция к формированию кист яичников в ближайшее время после установления левоноргестрел-содержащих средств, которые обычно проходят через 4 месяца применения.
Применение внутриматочных средств связано с незначительным риском развития воспалительного процесса в тазовой области (в течение 1 месяца применения), потерей ВМС (т.е. перфорацией матки и выходом ВМС в брюшную полость; 1:3000) и выкидышем. Не было выявлено связи между применением внутриматочных средств и развитием рака тела или шейки матки.
Противопоказаниями к использованию внутриматочных средств являются текущие генитальные инфекции и необъяснимые кровотечения.

Роль женщины в современном обществе и семье. Результаты опросов. Новая схема приема гормональной контрацепции.

В.Н.Прилепская, ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир. – акад. РАМН В.И.Кулаков) РАМН, Москва.

Во второй половине прошлого столетия произошел значительный пересмотр роли женщины в современном обществе и семье. Связанные с этим значительные изменения образа жизни женщины требуют соответствующей трансформации системы медицинской помощи и не только в области акушерства и гинекологии, но и в здравоохранении в целом. Одной из причин этого является тот факт, что некоторые физиологические особенности организма, считающиеся ранее нормальными и естественными, нуждаются в изменении их медицинского толкования и подхода к ним (ВОЗ, 2000).

В начале XXI века группа известных ученых и врачей опубликовала концепцию о том, что ежемесячные овуляция и менструация не являются необходимыми, а в определенных случаях, ввиду значительных колебаний уровней гормонов, представляют риск для здоровья женщины. В первую очередь это обусловлено возникновением у женщин репродуктивного возраста анемии, артритов, бронхиальной астмы, дисменореи, эндометриоза, миомы матки, предменструального синдрома (ПМС) и других заболеваний, которые могут быть обусловлены или ассоциированы с менструальным циклом .

Общеизвестно, что расстройства, связанные с менструацией, и нарушения менструального цикла являются одной из лидирующих причин гинекологической заболеваемости в мире .

Анализ общепопуляционных данных свидетельствует о значительных изменениях функции репро- дуктивной системы женщины на протяжении последних 30–35 лет (ВОЗ, 2001). Например, в 70–80-х годах прошлого столетия средний возраст наступления менархе составлял 15,5 лет, половую жизнь девушки начинали не раньше чем в 18 лет, и, как правило, это совпадало со вступлением в брак, и соответственно, первая беременность наступала в возрасте 19–20 лет. В современной популяции возраст менархе составляет 12–13 лет, отмечается раннее начало половой жизни – в возрасте 14–15 лет. Несмотря на это, современные молодые женщины не спешат со вступлением в брак и рождением детей, в настоящее время достаточно высока частота гражданских браков, при этом большинство пар не спешат с рождением детей, и в большинстве случаев первая беременность, как правило, планируемая наступает в возрасте 25–30 лет и даже позже. К сожалению, значительно снизился процент лактирующих женщин: если раньше до 85% женщин кормили грудью, то в насто- ящее время эта цифра составляет не более 20%. Помимо этого, увеличился средний возраст на- ступления менопаузы с 40–45 лет несколько десятков лет назад до 50–55 лет в настоящее время. Все это свидетельствует о том, что у современной популяции женщин значительно удлинился ре- продуктивный период их жизни.

В настоящее время в известной мере можно рассматривать современную женщину с позиции «вче- ра» и ту же женщину с позиции «сегодня». С точки зрения акушера-гинеколога «женщина вчера» это прежде всего – 160 овуляций в течение жизни, раннее вступление в брак и при этом практически отсутствие абортов, высокая частота беременностей и родов и как следствие – длительная, до 3 лет, лактационная аменорея. В то же время «женщине вче ра» совершенно не отводилась роль ни в обществе, ни в политике, ни в бизнесе.

Рассматривая «женщину сегодня», можно остановиться на нескольких аспектах ее жизни и в первую очередь на репродуктивном анамнезе. У современных женщин имеет место длительный менструа- льный и овуляторный период – до 450 овуляций в течение жизни, и даже введен новый термин «хроническая овуляция». К сожалению, в современной популяции высока частота медицинских або- ртов, женщины меньше рожают и при этом период грудного вскармливания непродолжителен.

Изменился и социальный статус женщины: увеличилась средняя продолжительность жизни женщины (например, в экономически развитых странах данный показатель составляет 86 лет), на- ша современница активна в семье, бизнесе, политике, всегда хочет хорошо выглядеть, активно занимается спортом, старается быть материально независимой.

Наряду с этим имеют место изменения эндокринного профиля: ежемесячные овуляции приводят к большим колебаниям уровней гормонов и десинхронизации гипоталамо-гипофизарной системы. Следствием этого является значительно возросшая частота различных гинекологических заболеваний, в том числе нарушений менструального цикла, развития ПМС, образования функциональных кист яичников, а также гиперпластических процессов эндометрия и молочных желез, миомы матки, эндометриоза, поликистозных яичников и т.д.

Таким образом, «женщина вчера» и «женщина сегодня» – это разные женщины, которые отличаются друг от друга по целому ряду параметров: социальному статусу, репродуктивному анамнезу, заболеваемости и т.д.

Учитывая это, должен меняться подход к женщине и как пациентке, в частности в современной ли- тературе в настоящее время активно обсуждается вопрос: «Может ли ежемесячная менструа- ция быть необязательной?» . При этом ряд исследователей придерживаются мнения о том, что «нет знака равенства между «регулярным» и «нормальным» менструальным циклом» , а по мнению K. Blanchard и соавт., «месячные циклы должны быть выбором женщины, а не бедствием» .

Несмотря на то что данный вопрос активно обсуждается в медицинской среде, в первую очередь важно знать мнение самих женщин. Именно с этой целью в 1999 г. впервые в Голландии был про- веден опрос, в котором приняли участие 1300 женщин. Результаты исследования показали, что ежемесячные менструации предпочитали 1/3 опрошенных женщин, 9% не хотели бы вообще менструировать.

В 2002 г. Ассоциацией по репродукции было проведено аналогичное исследование. Из 491 опро- шенной женщины 44% предпочитали отсутствие менструаций, а 155 женщин уже использовали комбинированные пероральные контрацептивы для подавления или отсрочки очередной менструации.

В 2004 г. в Германии было проведено исследование среди 1195 женщин репродуктивного возраста и установлено следующее: ежемесячные менструальные кровотечения предпочитают 26–35% же нщин, 16–27% опрошенных желали бы иметь менструации каждые 3,6 или 12 мес, а 37–46% женщин не хотели бы иметь менструальные кровотечения вообще. Основными причинами этого являлось желание женщин повысить качество жизни, уменьшить степень кровопотери и болей во время менструации. По мнению опрошенных, уменьшение числа менструации позволяет улучшить личную гигиену и даже решить некоторые сексуальные проблемы, связанные с регулярным менструальным циклом .

Аналогичные опросы проведены не только среди женщин, но и среди медицинских работников, и как показывают их результаты, отношение к этому вопросу в профессиональной среде также неоднозначно. Например, по результатам опроса, проведенного C.Linda и соавт. в 2005 г. среди врачей и медицинских сестер, были получены следующие данные. По мнению 11% опрошенных, важно менструировать ежемесячно, 22% считают, что ежемесячная менструация вредна для здоровья, 44% медицинских работников ответили, что подавление менструации необходимо только в опреде- ленных случаях и 23% – воздержались от ответа .

Одной и первых публикаций, посвященных практическому применению пролонгированной контрацепции, были результаты 7-летнего клинического исследования, проведенного Sulak и соавт. в 2000 г. (26). Результаты данного исследования показали, что почти все наблюдающиеся при применении комбинированных оральных контрацептивов (КОК) побочные эффекты в большей степени выраже- ны во время 7-дневного перерыва, и авторы назвали их «симптомами отмены». С целью профилак- тики побочных эффектов женщинам было предложено увеличить прием КОК до 12 нед и укоротить интервал до 4–5 дней. Увеличение длительности приема и укорочение интервала снизило в 4 раза частоту и тяжесть «симптомов отмены».

В настоящее время доказано, что во время 7-дневного интервала при приеме КОК с 3–4-го дня цик- ла отмечается рост уровня ФСГ, что приводит к росту фолликулов и повышает эндогенную продукцию эстрадиола. К 6-7-му дню могут обнаружиться фолликулы диаметром 8 мм и более, обладаю- щие ароматазной активностью, продуцирующие эстрадиол, и способные развиться в доминантный фолликул.

Пролонгированная контрацепция была предложена с целью регуляции менструального цикла, лечения ряда заболеваний и снижения числа побочных эффектов, наблюдающихся при традиционном режиме приема КОК. Применение КОК в непрерывном режиме (пролонгированная контрацепция) определяет лучшую супрессию ФСГ и лучшее подавление фолликулярной активности яичников, на этом фоне наблюдается стабилизация функции эндокринной системы и тем самым оказывается положительное влияние на различные гиперэстрогенные состояния .

Идею контрацепции с пролонгированным приемом предложил еще в 1968 г. создатель первой контрацептивной таблетки Грегори Пинкус.

Пролонгированная контрацепция – это эффективный метод контроля фертильности, позволяющий регулировать менструальный цикл, предотвращать непланируемую беременность и защитить от целого ряда гинекологических и экстрагенитальных заболеваний .

Пролонгированная контрацепция предусматривает увеличение продолжительности цикла от 7 нед до нескольких месяцев. Например, она может включать в себя прием 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела (марвелон) или любого другого КОК в непрерывном режиме. Существует не- сколько схем пролонгированной контрацепции. Схема кратковременного дозирования позволяет задерживать менструации на 1–7 дней и практикуется перед предстоящим оперативным вмешательством, отпуском, медовым месяцем, командировкой и т.д. Схема длительного дозирования поз воляет задерживать менструации от 7 дней до 3 мес, как правило, применяется по медицинским показаниям при нарушениях менструального цикла, эндометриозе, миоме матки, анемии, сахарном диабете и т.д.

В связи с актуальностью проблемы в конце 2003 г. FDA (Управление по контролю за качеством пи- щевых продуктов и лекарственных средств) одобрило применение нового КОК Seasonale® с проло- нгированным режимом приема, специально разработанного для уменьшения общего числа менструаций с 13 до 4 в год. В состав каждой таблетки препарата входит 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, схема применения включает 84 дня приема + 7 дней плацебо.

Пролонгированную контрацепцию можно применять не только для отсрочки менструаций, но и с лечебной целью. Например, в литературе имеются данные о непрерывном применении перорального

контрацепцтива, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела (марвелон®), после хирургического лечения эндометриоза. По результатам исследования, применение данного препа- рата в непрерывном режиме в течение 3–6 мес, значительно снижало симптомы дисменореи, диспареунию, способствовало повышению качества жизни пациенток и их сексуальную удовлетворенность .

Назначение пролонгированной контрацепции также оправдано при лечении лейомиомы матки, так как в данном случае подавляется синтез эстрогенов яичниками, снижается уровень общих и свободных андрогенов, которые под действием синтезируемой тканями лейомиомы ароматазы могут превращаться в эстрогены. При этом в организме женщины не наблюдается эстрогенного дефици- та за счет его восполнения этинилэстрадиолом, входящим в состав КОК.

В настоящее время накапливается опыт применения пролонгированной контрацепции при синдроме поликистозных яичников. Исследования показали, что непрерывный прием КОК в течение 3 циклов вызывает более значительное и стойкое снижение ЛГ и тестостерона.

Помимо терапии различных гинекологических заболеваний, применение метода пролонгированной контрацепции обосновано при лечении дисфункциональных маточных кровотечений, синдрома гиперполименореи в перименопаузе, а также с целью купирования вазомоторных и нервно- психических нарушений климактерического синдрома. Помимо этого, пролонгированная контрацепция усиливает онко-защитный эффект гормональной контрацепции и способствует предотвращению потери костной ткани у женщин данной возрастной группы.

Основной проблемой пролонгированного режима является большая частота кровотечений «проры ва» и «мажущих» кровянистых выделений по сравнению с традиционным режимом приема КОК. По результатам клинических исследований, межменструальные кровянистые выделения, как правило, наблюдаются в течение первых 2 мес приема и являются причиной отказа от дальнейшего непрерывного приема препаратов у 10–12% женщин. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что частота развития побочных реакций при схемах с пролонгированным циклом сходна с аналогичными показателями для обычных схем приема .

Накопленный к настоящему времени мировой клинический опыт показывает, что сегодня у женщины в зависимости от ее личных потребностей или по медицинским показаниям есть право выбора использовать тот или иной режим приема КОК. Альтернативой стандартному режиму приема перо- ральных контрацептивов является пролонгированная контрацепция с применением различных по составу и дозе КОК. В то же время необходимо помнить, что пролонгированная контрацепция под- ходит не всем женщинам, а перед ее назначением и в процессе ее применения требуется тщатель- ный контроль, динамическое наблюдение и учет противопоказаний к использованию КОК в целом.

Безусловно, предстоит дальнейший анализ многоцентровых исследований по данной проблеме и детальное изучение влияния пролонгированного режима на организм женщины.

Новая схема приема гормональной контрацепции, при которой гормональные препараты при- нимают непрерывно в течение нескольких циклов, делают семидневный перерыв и схему повторяют. Наиболее распространенный режим - 63 дня непрерывно принимают гормональные кон трацептивы, затем делают перерыв 7 дней. Наравне с режимом 63+7 предлагается схема - 126+7, которая по своей переносимости не отличается от режима 63+7.

Согласно исследованиям на фоне пролонгированного приема женщины практически перестают сталкиваться с такими распространенными проблемами ПМС, как голоная боль, дисменорея, напряжение в молочных железах отечность. Когда нет перерыва в приеме гормональных контрацептивов происходит стабильное подавление гонадотропных гормонов, в яичниках не происхо дит созревания фолликулов и в организме устанавливается моното нная модель гормонального фона. Именно этим и объясняется снижение или полное исчезновение менструальных симптомов и лучшая переносимость контрацепции в целом.

Для цитирования: Кузнецова И.В., Коновалов В.А. Пролонгированные режимы приема комбинированных оральных контрацептивов в лечении генитального эндометриоза // РМЖ. Мать и дитя. 2009. №16. С. 1053

Комбинированная оральная контрацепция (КОК) су-ществует уже почти 50 лет и является наиболее по-пу-лярным методом предохранения от беременности, обладающим высокой эффективностью, безопасно-стью, а также целым рядом дополнительных преимуществ, позволяющих использовать эту группу препаратов не только с целью предохранения от беременности, но и для профилактики и лечения некоторых гинекологических и экстрагенитальных заболеваний.

Комбинированная оральная контрацепция - вид гормональной контрацепции, предусматривающий циклический оральный прием препаратов, содержащих эстрогены (этинилэстрадиол) и различные синтетические прогестагены (прогестины).
Гестагенные влияния комбинированных препаратов значительно превышают эстрогенные. Противозача-точ-ное действие КОК обусловлено гестагенным компонентом. Роль эстрогенов заключается в усилении действия прогестинов благодаря увеличению экспрессии рецепторов прогестерона, что позволяет снизить дозу прогестагена в КОК, и в контроле менструального цикла. Кро-ме того, этинилэстрадиол замещает эффекты эндогенного эстрадиола, поскольку синтез последнего во время приема КОК минимален.
Лечебные свойства КОК заложены в тех же механизмах, которые осуществляют противозачаточный эф-фект. Торможение секреции гонадотропных гормонов гипофиза, фолликулогенеза и стероидогенеза в яичниках, подавление пролиферации эндометрия и митотической активности миометрия, влияние на процессы межклеточного и внутриклеточного взаимодействия - все это в совокупности обеспечивает на время использования препаратов так называемый «покой» репродуктивной системы, крайне полезный для ее полноценного функционирования.
Аналогичное состояние достигается во время беременности и лактации, когда прекращаются циклические колебания гормонов в репродуктивной системе и обеспечиваются те же составляющие ее «покоя».
Портрет женщины за последние 100 лет претерпел значительные изменения. У женщины из прошлого было около 100 менструаций за всю жизнь, а остальные годы приходились на вынашивание беременности и грудное вскармливание. Современная женщина имеет 350-400 менструаций за жизнь. И это бесконечное циклическое функционирование репродуктивной системы определяет рост гинекологической заболеваемости в зависимых от гормональных флуктуаций областях патологии. Овуляция и колебания уровней гормонов в течение цикла повышают вероятность рака яичников (теория непрерывной овуляции), риск анемии (менструальная кровопотеря), артритов, бронхиальной астмы, дисменореи, эндометриоза, миомы матки и предменструального синдрома .
Создать условия «покоя» для репродуктивной системы возможно не только с помощью беременности, но и используя гормональные контрацептивы, выключающие овуляторную функцию яичников и тормозящие циклические процессы в репродуктивной системе. Профи-лактический эффект КОК доказан рядом исследований.
Так, снижение риска рака тела матки отмечается уже при 6-месячном приеме КОК и сохраняется в течение 5-15 лет после отмены контрацепции. При-ме-нение КОК предохраняет яичник от развития доброкачественных опухолей и опухолевидных образований, а также карциномы, риск которой снижается на 40%. Ис-пользование любых комбинированных оральных контрацептивов снижает риск развития железодефицитной анемии, что связано с уменьшением менструальной кровопотери на фоне приема препаратов.
Благоприятные лечебные эффекты КОК, связанные с антипролиферативным влиянием на эндометрий и миометрий, обусловлены прогестагенным компонентом, выраженная антипролиферативная активность которого компенсирует действие этинилэстрадиола. Эти эффекты наиболее выражены у монофазных контрацептивов, в состав которых входит прогестин с высокой способностью секреторной трансформации эндометрия. Моно-фазные КОК используются в лечении простой гиперплазии эндометрия, в ряде случаев возможно их применение при сложной гиперплазии. Эффек-тивность лечения монофазными препаратами, содержащими сильный прогестин, малых форм эндометриоза составляет 58% .
Женщинам с проявлениями синдрома гиперандрогении также показано назначение КОК, т.к. при этом происходит снижение продукции андрогенов яичниками. Содержание в препарате прогестина с антиандрогенными свойствами повышает потенциал КОК в отношении лечения андрогензависимых дерматопатий.
В целом польза от приема КОК намного превышает риск их использования. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что 5-летнее использование КОК женщинами в возрасте до 30 лет увеличивает продолжительность их жизни.
Наиболее часто используемой схемой приема КОК является стандартный режим, предусматривающий использование 21 таблетки, содержащей активные вещества, с 7-дневными перерывами. На протяжении этих 7 дней обычно проходит менструальноподобное кровотечение. Данное кровотечение не является необходимым для обеспечения контрацепции, более того, сокращение этого «свободного» промежутка увеличивает противозачаточный эффект, так как уменьшает риск спонтанной овуляции, особенно при случайном пропуске активных таблеток . Смысл кровотечения отмены имеет в большей степени психологическую нагрузку, поскольку дает женщине уверенность в отсутствии беременности и имитирует правильное ритмическое функционирование репродуктивной системы. Но в последнее время увеличивается число женщин, желающих управлять своим менструальным циклом, а не подстраивать социальную, сексуальную жизнь и планы под кровотечения отмены. Поэтому все большую популярность приобретают так называемые продленные, или пролонгированные режимы, пользователи которых принимают КОК в течение 42-х и более дней, вплоть до 1-1,5 лет.
Основанием для рекомендации пролонгированных режимов использования КОК является патогенез заболеваний, так или иначе связанных с гормональными флуктуациями. Вне всяких сомнений, задача создания постоянного гормонального фона лучше достигается на фоне применения пролонгированного режима, по-скольку при стандартной схеме приема препарата в дни перерыва уровень эстрадиола быстро повышается до уровня ранней фолликулярной фазы , отражая немедленное во-зобновление фолликулогенеза . При наличии патологического состояния, зависимого от повышения уровня эстрогенов или от колебаний уровня половых гормонов, гормональные флуктуации, обусловленные перерывом в приеме препаратов, неблагоприятно влияют на течение заболевания. С другой стороны, на фоне пролонгированного режима усиливаются такие эффекты КОК, как уменьшение менструальной кровопотери, выраженности дисменореи, предменструальных симптомов и другие позитивные лечебные свойства .
Wiegratz I. et al. приводят обзор 26 публикаций по пролонгированному режиму приема КОК, опубликованных в международных журналах в период с 1977 по 2006 гг. Анализ публикаций позволил авторам указать следующие основания для выбора пролонгированного режима: необходимость отсрочки менструации; лечебные показания (предменструальный синдром, синдром поликистозных яичников, эндометриоз, миома матки); наличие жалоб и ухудшение самочувствия во время 7-дневного безгормонального интервала при обычном режиме 21/7; меноррагия; прием препаратов, снижающих эффективность КОК.
Одним из главных лечебных показаний к использованию пролонгированных режимов считается эндометриоз - патологическое состояние, характеризующееся доброкачественным разрастанием ткани, по морфофункциональным свойствам сходной с тканью эндометрия. Распространенность эндометриоза в популяции женщин репродуктивного возраста достигает 10%, увеличиваясь до 25% среди женщин с бесплодием и до 80% у пациентов с хронической тазовой болью . Глав-ными клиническими проявлениями заболевания явля-ют-ся тазовая боль, различные варианты аномальных маточных кровотечений, бесплодие.
Явная зависимость симптомов эндометриоза от гормональных флуктуаций в течение менструального цикла и его регресс во время беременности и после менопаузы позволяет обосновывать дисгормональную природу заболевания . Исходя из этого основным принципом медикаментозной терапии эндометриоза является подавление секреции эстрадиола. С этой целью применятся такие варианты гормональной терапии, как синтетические прогестины, антигонадотропины, агонисты гонадолиберина.
Будучи высокоэффективными методами лечения эндометриоза, все перечисленные варианты терапии обладают побочными эффектами, снижающими их переносимость и приверженность к терапии. Поэтому в ряде случаев считается рациональным прибегать к методам терапии, обладающим хорошей переносимостью, таким как комбинированные оральные контрацептивы . Эти случаи включают в себя наличие в клинической симптоматике тазовой боли умеренной или легкой выраженности, а также аномальных маточных кровотечений.
Лечебная эффективность КОК при эндометриозе определяется его гестагенным компонентом. Прогес-тины в составе КОК снижают клеточную пролиферацию и индуцируют апоптоз в эндометриоидных гетеротопиях . Этинилэстрадиол обеспечивает стабильность эндометрия и вместе с тем потенцирует действие прогестина благодаря увеличению концентрации внутриклеточных рецепторов прогестерона.
В результате приема низкодозированных КОК в эндометрии подавляются обычные пролиферативные изменения и формируется неактивный (лишенный пролиферативной активности) или атрофический эндометрий . Морфологическое и функциональное сходство эндометрия и эндометриоподобной ткани позволяет надеяться на аналогичные процессы в эндометриоидных гетеротопиях.
Клинические преимущества использования КОК заключаются в их хорошей переносимости и наличии дополнительных позитивных эффектов, полезных в лечении пациенток с эндометриозом. Так, низкодозированные контрацептивы способствуют уменьшению менструальной кровопотери, а также тяжести дисменореи , что повышает приверженность женщин данному методу лечения. Есть мнение, что эндометриоз ассоциирован с небольшим увеличением вероятности рака яичников и еще один положительный эффект КОК - уменьшение этой вероятности до величин, сравнимых с популяционными. Несомненным преимуществом КОК перед другими видами гормональной терапии эндометриоза является возможность длительного, многолетнего использования. Перечисленные свойства КОК позволяют рассматривать их, как альтернативу хирургического лечения эндометриоза .
Комбинированные оральные контрацептивы имеют давнюю историю применения при эндометриозе, но появление антигонадотропинов и агонистов гонадолиберина почти полностью вытеснило их из клинической практики. Интерес к КОК возобновился с синтезом нового прогестина - диеногеста, обладающего дополнительными позитивными свойствами в отношении эндометриоза и входящего в состав препарата «Жанин®».
Диеногест удачно сочетает в себе свойства представителей семейства 19-нортестостерона и дериватов прогестерона, обладает прогестагенным и антиандрогенным действием. Особенностью диеногеста является его метаболическая нейтральность, что особенно важно при планировании длительного ле-чения. Клинически значимой оказалась способность препарата оказывать выраженный периферический антипролиферативный эффект. Этот антипролиферативный эффект диеногеста несет в себе нечто большее, чем прогестероноподобное действие. Диеногест обладает дополнительной способностью нормализации внутриклеточных сигнальных систем и подавления ангиогенеза, доказанной в эксперименте. Реализуя свое воздействие через экспрессию генов, образование специфических белков, цитокинов и факторов роста, диеногест приводит к усилению процессов апоптоза одновременно со снижением пролиферативной активности клеток эндометриоидных ге-те-ротопий.
В практике лечения эн-дометриоза оральные кон-трацептивы следует рекомендовать для ежедневного приема, без пауз и кровотечений отмены. Эта рекомендация основана на следующем наблюдении.
Несмотря на ожидаемое достижение атрофических процессов в эндометрии, при стандартном приеме КОК более чем у половины женщин обнаруживаются про-лиферативные или секреторные превращения . Этот факт трудно интерпретировать, учитывая, что по-лученные данные касаются использования самых разных препаратов, в состав которых включены прогестины, различающиеся по силе антигонадотропного и антипролиферативного потенциала. Тем не менее следует принять во внимание, что неполное подавление фолликулогенеза в яичниках обязано своим существованием стандартному режиму приема низкодозированных препаратов, действующие вещества которых полностью элиминируются из организма во время 7-дневного перерыва. Исходя из этого пролонгированные режимы приема КОК признаются целесообразными с позиций достижения максимального лечебного эффекта.
В ряде проспективных исследований женщины с эндометриозом и постоянной дисменореей (сохранявшейся, несмотря на циклический прием оральных контрацептивов) было отмечено существенное уменьшение симптомов эндометриоза при ежедневном, непрерывном использовании. Поэтому при наличии дисменореи, как основной жалобы больной эндометриозом, именно пролонгированный режим приема является оптимальным . Длительный прием Жанина в течение 3-6 месяцев без перерыва значительно снижает выраженность боли и способствует повышению качества жизни пациенток.
Жанин высокоэффективен, как метод противорецидивной терапии после оперативного лечения наружного генитального эндометриоза . Отмечается достаточное купирование болевого синдрома на фоне пролонгированного приема Жанина. Метаболическая нейтральность диеногеста позволяет избежать потенциальных побочных эффектов, связанных с расстройствами углеводного и жирового обмена. Антиандрогенная активность прогестина оказывается полезной у пациенток, имеющих андрогензависимые проблемы с кожей. Таким образом, Жанин имеет широкий спектр позитивных эффектов, что, наряду с высокой активностью в отношении эндометриоза, позволяет рекомендовать его в качестве средства первого выбора среди комбинированных оральных контрацептивов для использования в пролонгированном режиме.
Неудобством пролонгированных схем приема препаратов является возникновение кровотечений прорыва, которые снижают приверженность пациенток данному виду терапии. По результатам клинических исследований различных КОК в пролонгированном режиме (42-63 дня) было отмечено незначительное увеличение прорывных кровотечений при регулярных кровотечениях отмены, которые, как правило, были слабо выражены и возникали во время интервала в приеме таблеток .
Преодоление этого недостатка возможно с помощью консультирования пациенток, во время которого следует объяснить происхождение кровотечений и убедить женщину, что кровяные выделения во время приема КОК не отражают вероятную неэффективность терапии и не представляют угрозы здоровью. Допустимо также гибкое, без фиксированного максимального количества дней циклового приема, назначение пролонгированных схем, «подстраивающееся» под реакцию организма.
Мнение о большей эффективности пролонгированных режимов КОК в снижении риска и профилактике гинекологических заболеваний утвердилось в современной литературе . Пролонгированная контрацепция - надежный метод контроля фертильности, позволяющий регулировать менструальный цикл, предотвращать непланируемую беременность и защищать от ряда гинекологических и экстрагенитальных заболеваний . Но если с позиций выбора метода предохранения от беременности желание женщины иметь или не иметь регулярные кровотечения отмены рассматривается как основной критерий предпочтения стандартного либо пролонгированного режима, то при назначении КОК с лечебной целью необходимо учитывать более высокий терапевтический потенциал пролонгированных схем и рекомендовать их применение.

Литература
1. Адамян Л.В. Генитальный эндометриоз. Оперативная гинекология. Под ред. В.И. Кулакова. Н.Новгород: Изд-во НГМА, 1999.
2. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Григорова Л.В., Горбунова Е. Профилактика рецидива наружного генитального эндометриоза. Гинекология 2008; 10(4): 49-51.
3. Гинекология: национальное руководство. Под ред. В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.
4. Кулаков В.И., Серов В.Н., Жаров Е.В. Гормональная контрацепция и здоровье женщины. М.: ORGYN, 2006.
5. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: Гэотармедиа, 2006.
6. Прилепская В.Н. Пролонгированная контрацепция - новый подход к решению женских проблем. Гинекология 2005; 7(4): 224-226.
7. Прилепская В.Н. и др. Руководство по контрацепции. М.: МЕДпресс-информ, 2006.
8. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. М.: МЕДпрессинформ, 2004; 528 с.
9. Anderson F.D., Hait H., Hsiu J. et al. Endometrial microstructure after long-term use of a extended-cycle oral contraceptive regimen. Contraception 2005; 71: 55-59.
10. Clarke A.K., Miller S.J. The debate regarding continuous use of oral contraceptives. Ann Pharmacoter 2001; 35: 1480-1484.
11. Gnoth C. et al. Cycle characteristics after discontinuation of oral contraceptives. Gynecol Endocrinol, 2002; 16: 307-317.
12. Halbe H.W., de Melo N.R., Bahamondes L. et al. Effucacy and acceptability of two monophasic oral contraceptives containing ethinylestradiol and either desogestrel or gestodene. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998; 3: 113-120.
13. Ludicke F., Johannison E. et al. Effect of oral combined contraceptive containing 3 mg of drospirenone and 30 microg of ethinyl estradiol on the human endometrium. Fertil Steril 2001; 76: 102-107.
14. Moore J., Kennedy S., Prentice A. Modern combined oral contraceptives for pain assotiated with endometriosis (Cochrane Review). In the Cochrane Library; Oxford, Issue 1. Oxford: Update Software, 2003.
15. Pierson R.A., Archer D.E., Moreau M. et al. Ortho Evra/Evra versus oral contraceptives: follicular development and ovulation in normal cycles and after an intentional dosing error. Fertil Steril 2003; 80: 34-42.
16. Sillem M., Schneidereit R., Heithecer R., Mueck A.O. Continuous use of contraceptive containig drospirenone. Europ J Contracept Reprod Health Care 2003; 8: 162-169.
17. Sulak P.J., Kuehl T.J., Ortiz M., Shull B.L. Acceptance of altering the standard 21-day/7-day oral contraceptive regimen to delay menses and reduce hormone withdrawal symptoms. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 1142-1149.
18. The Royal College of Obstetricians and Gynecologist (2000). The investigation and management of endometriosis. Guideline July, 2000.
19. Thomas S.L. Ellertsone C. Nuisanceor natural and healthy: should monthly menstruation be optional for women. Lancet 2000; 355: 922-924.desensitize mu-opioid receptors on dorsal root ganglia heurons. J Immunol 2004; 173: 594-599.
20. Wiegratz I. et al. Extended and continuous use of Yasmin to reduce menstruation. Women’s Health 2006; 2(5): 705-716.

Инъекционный метод контрацепции (ИК) применяют более 18 миллионов женщин во всем мире. В состав ИК входят прогестагены пролонгированного действия, лишенные эстрогенной и андрогенной активности:

депо-медроксипрогестерона ацетат ("Цепо-Провера"),

норзтистерона энантат ("НЭТ-ЭН"). Механизм контрацептивного действия ИК:

подавление овуляции (ингибирующее влияние на гипо-таламо-гипофизарную систему),

изменения физико-химических свойств слизи цервика-льного канала (повышается ее вязкость и волокнистость), препятствующие пенетрации сперматозоидов,

нарушение уровня ферментов, "отвечающих" за процесс оплодотворения,

преобразования в эндометрии, препятствующие имплантации.

Контрацептивная эффективность ИК - 0.5-1.5 беременностей на 100 женщин/лет. Режим использования ИК: "Депо-провера-.150" - первую дозу препарата (150 мг/1 ампула) вводят в первые 5 дней менструального цикла: последующие инъекции производят каждые 12 нед (3 месяца + 5 дней); "НЭТ-ЭН" - инъекции препарата производят 1 раз в 8 нед (200 мг/1 ампула). Перед введением ИК необходимо встряхнуть флакон. Препарат вводят глубоко в ягодичную мышцу. Область инъекции не массируют. Восстановление фертильности происходит в течение 4-24 мес после последней инъекции. Показания:

невозможность регулярного ежедневного приема других гормональных препаратов при желании увеличить интервал между родами.

 поздний репродуктивный возраст (старше 35 лет),

 противопоказания к назначению эстрогенов (ряд экст-рагенитальных заболеваний или наличие эстрогензависимых осложнений в анамнезе),

 период лактации (6 нед после родов),

 использование в качестве "послеабортной" контрацепции.

Противопоказания:

беременность

патологические маточные кровотечения неясного ге-неза,

планирование беременности в ближайшие сроки (особенно у пациенток в возрасте от 30 до 40 лет),

злокачественные заболевания органов репродуктивной системы (исключение - рак эндометрия) и молочных желез,

НЭТ-ЭН не приемлем во время лактации. Побочные эффекты:

нарушения менструального цикла (особенно в первые месяцы контрацепции),

галакторея,

головокружение, головная боль,

усталость,

раздражительность,

депрессия,

прибавка массы.

уменьшение либидо.

Ограничения метода:

нарушения менструального цикла, особенно в первые месяцы контрацепции (дисменорея, ациклические маточные кровотечения, олигоменорея, аменорея),

необходимость регулярных инъекций. Преимущества метода:

высокий контрацептивный эффект,

простота и конфиденциальность применения,

низкая частота метаболических нарушений (благодаря отсутствию эстрогенного компонента),

терапевтическое воздействие при эндометриозе. предменструальном и климактерическом синдромах, дисфункциональных маточных кровотечениях, альгоменорее. гиперполименорее. гиперпластических процессах в эндометрии. рецидивирующих воспалительных заболеваниях внутренних половых органов.

 инъекции препарата осуществлять каждые 3 мес (+5 дней) в лечебном учреждении.

 при появлении каких-либо жалоб (особого внимания заслуживают обильные маточные кровотечения, головные боли, депрессия, увеличение массы тела, учащенное мочеиспускание) обратиться к врачу,

 прекратить введение препарата за несколько месяцев до планируемой беременности (необходимо учитывать, что фертильность после прекращения инъекций препарата восстанавливается через 4-24 мес),

 при длительной аменорее обратиться к врачу для исключения беременности.

Эндометриоз

Эндометриоз проявляется болями в области малого таза, менометроррагией, дисменореей, диспареунией, бесплодием. Клинические проявления при эндометриозе во многом зави­сят от уровня эстрогенов, поэтому подавление выработки сте-роидов яичниками приводит к уменьшению выраженности симптомов. В эндометриоидной ткани снижена экспрессия, 17р-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа, преобразующей эстрадиол в эстрон, но не участвующей в метаболизме этинил-эстрадиола (Guillebaud J., 1987).

Подавление синтеза эстрогенов в яичниках под действием пероральных контрацептивов может снижать в тканях эстроген-ное влияние, поскольку этинилэстрадиол стимулирует проли­ферацию слабее, чем эстрадиол (Wiegratz L., Kuhl H., 2004). Не­прерывное лечение комбинированным препаратом, содержа­щим 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела, при реци­дивирующих болях в области таза, после хирургического лече-ния эндометриоза, сопровождавшегося клиническими проявле­ниями, приводило к значительному снижению выраженности дисменореи (Wiegratz L. et al., 2004), диспареунии, а также к по-вышению качества жизни и степени сексуальной удовлетворен­ности пациенток. Предполагают, что прогрессирование эндо­метриоза на фоне терапии пероральными контрацептивами пo-давляется, но после прекращения лечения его клинические про­явления могут рецидивировать (Park В.К. et al., 1996). Поэтому непрерывные схемы с продленным циклом приема перораль­ных контрацептивов при эндометриозе представляются весьма перспективными и интересными для дальнейшего изучения.

Лейомиома матки

У многих больных лейомиома матки не сопровождается клиническими симптомами, но в части случаев она может сот провождаться болями и меннорагиями. Показано, что во вре­мя приема пероральных контрацептивов риск развития лейо-миом матки снижается; эти данные были подтверждены pe-зультатами ультразвукового исследования и результатами гис­терэктомии (Marshall L.M. et al., 1997). При лейомиомах матки

лечение пероральными контрацептивами не оказывало статис­тически значимого влияния на размер или объем полости мат­ки, но снижало продолжительность менструальных кровотече­ний и повышало показатель гематокрита (Friedman A.J., Tho­mas P.P., 1995). Однако для оценки эффективности и безопас­ности непрерывного приема пероральных контрацептивов при лейомиомах матки необходимо проведение проспективных рандомизированных клинических исследований.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ)

При СПКЯ непрерывное лечение монофазными перораль­ными контрацептивами вызывает более выраженное подавле­ние выработки андрогенов в яичниках, чем стандартные схемы лечения, и благодаря этому может оказывать при заболевани­ях, связанных с гиперпродукцией андрогенов, более выражен­ный терапевтический эффект (Ruchhoft E. et al., 1996). Во вре­мя приема пероральных контрацептивов по обычным схемам синтез андрогенов во время интервалов отмены может вновь повышаться (Kuhl H. et al., 1985; Kistner R.W., 1956).

В небольшом исследовании больных с СПКЯ было показа­но, что обычная схема комбинированного лечения этинилэст-радиолом по 30 мкг и дезогестрелом по 150 мкг приводила к статистически значимому снижению уровней Л Г и тестостеро­на, исчезавшему во время интервалов отмены гормонов. В от­личие от этого, непрерывный прием в течение 3 мес. без 7-дневных перерывов вызывал выраженное и стойкое сниже­ние ЛГ и тестостерона. Это влияние было сопоставлено с ре­зультатами ежемесячного введения депонированных агонис-тов ГнРГ (Ruchhoft E. et al., 1996). Хотя пероральные контра­цептивы считают традиционным методом длительной терапии СПКЯ, данных об индуцируемых ими опасностях для здоровья пациенток все еще недостаточно. Требуется проведение допол­нительных исследований для оценки длительного влияния пе­роральных контрацептивов на обмен веществ, учитывая воз­можность сочетания СПКЯ с различными факторами риска заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Недостаток железа и железодефицитная анемия Недостаток железа выявляется почти у 10% молодых жен­щин, а железодефицитная анемия у 2,2%, причем доля женщин с недостатком железа коррелирует с выраженностью и продолжи­тельностью менструаций (Milman N. et al., 1998). Как при недо­статке железа, так и при железодефицитной анемии, снижение частоты и интенсивности менструаций или кровотечений «отме­ны» может улучшить общее клиническое состояние пациенток.

Предменструальный синдром и дисменорея Почти 30% фертильных женщин предъявляют жалобы на бо­ли внизу живота и в молочных железах, отечность, депрессив­ные состояния, повышенную раздражительность, проявляющи­еся в полной мере во вторую фазу менструального цикла и исче­зающих в течение менструации (Svemdottir H., Backstrom T.J 2000). Во время применения пероральных контрацептивов в со­ответствии со стандартной схемой «21/7» клинические проявле­ния развиваются чаще во время 7-дневных интервалов отмены гормонов, чем в течение 21-дневных циклов приема гормональ­ных препаратов (Oinonen K.A., Mazmanian D., 2002). В ряде ис­следований показано, что непрерывное и равномерное влияние половых стероидов приводит к уменьшению клинических про­явлений, вызванных отменой КОК: 74% женщин отметили уменьшение симптомов, связанных с отменой гормонов. Рас­ширенную схему приема пероральных контрацептивов продол­жила в течение 5 лет почти половина женщин, и большинство из них отмечали снижение исходно существовавших клинических проявлений менструального цикла, а также значительное улуч-; шение качества жизни (Sulak P. et al., 1996; Sulak P. et al., 1997).

Влияние на эндометрий

В большом количестве исследований было показано, что правильное применение комбинированных пероральных кон­трацептивов снижает частоту развития гиперплазии и рака эн­дометрия на 50-60% и что защитное влияние коррелирует с продолжительностью лечения (Stanford J.L. et al., 1993). Непре­рывное лечение пероральными контрацептивами, вызываю­щее постоянное и значительное подавление выработки эстро­генов яичниками, усиливает подавляющее действие прогеста-генного компонента на эндометрий. При непрерывной тера­пии этинилэстрадиолом по 20 мкг и левоноргестрелом по 100 мкг, проводимой в течение 336 дней, при гистологическом исследовании биоптатов эндометрия 8 женщин у 7 из них вы­явили отсутствие пролиферативной активности или атрофию эндометрия (Miller L., Hughes J.P., 2003).

Влияние на фертильность

Хотя значительное подавление активности яичников, вызы­ваемое пероральными контрацептивами, может во многих слу-|

чаях приводить к аменорее, гипоэстрогения не развивается, по­скольку снижение уровня эстрадиола компенсируется наличием экзогенного эстрадиола. Существующие к настоящему моменту данные позволяют утверждать, что длительное применение пе-роральных контрацептивов по его завершении не оказывает не­благоприятного влияния на фертильность (Farrow A. et al, 2002).

Риск, связанный с длительным применением препарата

Несмотря на то что врачи уже много лет эмпирически при­меняют циклы продленной терапии пероральными контрацеп­тивами для отсрочки менструации, данные по отдаленному риску этой схемы лечения отсутствуют. Риск развития рака или сердечно-сосудистых заболеваний у молодых женщин можно оценить только после проведения курсов лечения у большого количества пацинток в течение достаточно длительного пери­ода времени. Однако в исследовании «Million Women Study» различия между схемами с последовательным и непрерывным назначением эстрогенов и прогестерона в отношении риска развития рака молочной железы выявлено не было (Million Women Study Collaborators, 2003). С другой стороны, защитное действие пероральных контрацептивов в отношении доброка­чественных заболеваний молочной железы коррелирует с про­должительностью лечения и активностью прогестагена (Bunion L.A. et al., 1981). Остается также нерешенным вопрос о вероятности развития тромбоэмболических заболеваний, ко­торая при приеме пероральных контрацептивов увеличивается 3-5 раз (Bloemenkamp K.W.M. et al., 2000). Этот риск оказыва­ется наиболее высоким в течение первых шести циклов тера­пии, что обусловлено влиянием предрасположенности к этому заболеванию, а продолжительность лечения играет менее зна­чимую роль (Bloemenkamp K.W.M. et al., 1999). Учитывая, что абсолютное количество женщин, страдающих венозной тром-боэмболической болезнью в молодом возрасте, очень невелико (по данным Rosendaal E, 1997 - 1-2 женщины на 10 000 жен­щин в год), для выявления различий в повышении риска меж­ду традиционными и продленными схемами назначения перо­ральных контрацептивов потребуется значительное время.

Известно, что метаболические влияния пероральных конт­рацептивов в значительной мере зависят от состава препарата и что различные показатели формулы крови могут при этом как повышаться, так и снижаться. При традиционной схеме лечения эти изменения оказываются в значительной степени обратимыми в течение интервала отмены гормонов, продолжа­ющегося в течение 7 дней (Kuhl H. et al., 1988; Jung-Hoff-

Основные побочные эффекты, обусловленные пролонгированным режимом приема пероральных контрацептивов

В некоторых исследованиях схем с продленным циклом вы­явлена высокая частота отказа от лечения в связи с наличием не-регулярных маточных кровотечений и «мажущих» кровянистых выделений (Parazzini F. et al., 1994); поэтому необходимо оце­нить влияние на эти симптомы различных составов перораль­ных гормональных контрацептивов. В то же время в некоторых исследованиях показано, что многие женщины согласны на воз­никновение этих побочных реакций при условии исчезновения проблем, связанных с менструацией и/или эндометриозом, а также уменьшения количества менструальных кровотечений в год. (Vercellini P. et al, 1999; Back D J., Orme M.L.E., 1990).

Данные клинических испытаний по сопоставлению побоч­ных эффектов традиционно применяемых схем приема перо­ральных контрацептивов и пролонгированного режима, в ко­торых использовали одни и те же препараты, не выявили раз­личий по частоте и характеру развивающихся побочных эф­фектов, например болезненности в молочных железах, тошно­ты, тревожности, изменения массы тела.

Таким образом, в последние десятилетия наблюдаются не­сколько основных тенденций в развитии контрацепции: совер­шенствование химического состава комбинированных контра­цептивов, направленное на создание новых прогестагенных компонентов; разработка и внедрение новых путей поступле­ния компонентов препарата в организм женщины (таких как внутриматочная рилизинг-система, влагалищное контрацеп­тивное кольцо и трансдермальная рилизинг-система), а также модернизация схем применения уже существующих комбини­рованных пероральных контрацептивов. Применение схем с продленным режимом приема пероральных контрацептивов значительно подавляет функцию яичников, что позволяет уве­личить эффективность контрацепции, снижая вероятность на­ступления нежелательной беременности при случайном про­пуске таблеток. Кроме того, схемы пролонгированного приме­нения могут явиться терапией выбора при одновременном на­значении с препаратами, влияющими на эффективность перо­ральных контрацептивов. Частота и обильность менструаций при данном способе применения КОК значительно снижают-

ся, появляется возможность предотвратить развитие клини­ческих симптомов, связанных как с самим менструальным циклом, так и с периодами отмены препаратов.

Изменения, произошедшие за последние десятилетия

XX века в репродуктивном анамнезе, заболеваемости и соци­
альном статусе женщины, диктуют врачам необходимость вы­
являть желания пациенток в отношении частоты менструаль­
ных кровотечений, а также наличия кровотечений отмены
и/или мажущих кровянистых выделений. Способность регули­
ровать эти процессы является еще одним шагом к автономии
женщин. Некоторые авторы называют медикаментозную аме­
норею «менструальной нирваной» (Edelman A., 2002).

Существующие данные свидетельствуют, что большинство женщин предпочитают схемы с продленным циклом, несмот­ря на увеличивающуюся частоту нерегулярных кровянистых выделений, поскольку снижение частоты менструаций и кли­нических проявлений предменструального синдрома позволя­ют повысить качество жизни. «Месячные циклы должны быть выбором женщины, а не бедствием» (Blanchard К., 2003).

Активное изучение и применение схем пролонгированного применения пероральных контрацептивов позволит врачам

XXI века использовать контрацептивные препараты не только

Таким образом, на сегодняшний день тенденция к примене­нию лекарственных препаратов не только с лечебной целью, но и с позиций выбора образа жизни вызвана совместным решени­ем пациента и врача. Однако для широкого внедрения в клини­ческую практику схем пролонгированного применения перо­ральных контрацептивов требуется дальнейшее проведение ис­следований относительно влияния схем приема пероральных контрацептивов в пролонгированном режиме на общее состоя­ние пациенток, менструальный цикл и его нарушения (дисмено-рея, гиперполименорея), изменения в системе гемостаза, липид-ного спектра крови, на последующее восстановление фертиль-ности после прекращения использования препарата. Сущест­венную роль во внедрении схем пролонгированного применения пероральных контрацептивов в клиническую практику будет иг­рать изучение отношения самих женщин и медицинских работ­ников к данному вопросу. В то же время необходимо помнить , что пролонгированная контрацепция показана не всем женщи­нам, а перед ее назначением и в процессе ее применения требу­ется тщательный контроль и динамическое наблюдение.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ТОЛЬКО ПРОГЕСТАГЕН (ЧИСТО ПРОГЕСТИНОВЫЕ ТАБЛЕТКИ, ИЛИ МИНИ-ПИЛИ)

Чисто прогестиновые контрацептивы - один из видов гор­мональной контрацепции, который был создан в связи с необ­ходимостью исключить эстрогеннный компонент, обусловли­вающий большинство метаболических нарушений: гипертен-зию и, особенно, тромбоэмболические состояния. К чисто прогестиновым методам контрацепции относятся:

• 
  пероральные контрацептивы, содержащие только прогес-таген (чисто прогестиновые таблетки, или мини-пили);
• 
  инъекционные гестагены (Депо-Провера);
• 
  подкожные имплантаты (Норплант, Импланон);
• 
  внутриматочная гормональная система (Мирена).

В этой главе будут представлены сведения только о перо-ральных гестагенных контрацептивах - чисто прогестиновых таблетках (ЧПТ). Современные ЧПТ содержат 0,03-0,5 мг (30-500 мкг) прогестина, что составляет 1/10-1/2 (15-30%) его доли, входящей в состав комбинированных оральных кон­трацептивов. К ним относятся:

• 
  Эксклютон - 500 мкг линестренола;
• 
  Микролют - 30 мкг левоноргестрела;
• 
  Чарозетта - 75 мкг дезогестрела.

1. Повышение вязкости цервикальной слизи.

кальную слизь, снижают содержание сиаловой кислоты в сли­зи, снижают активность сперматозоидов, сужают цервикаль-ный канал, препятствуя тем самым проникновению спермато­зоидов и некоторых микроорганизмов в цервикальный канал, матку и трубы. Это объясняет как контрацептивный, так и ле­чебный эффект прогестагенов при воспалительных заболева­ниях органов малого таза.

1. 
   Снижение сократительной активности маточных труб за счет снижения сократительной активности и порога возбуди­мости мышечной клетки.
2. 
   Специфическое действие на эндометрий.

4. Ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза (особенно лютеинизирующего) и, как следствие, торможение овуляции (зависит от дозы гестагенов в таблетке).

Схема применения

ЧПТ принимаются в постоянном режиме, начиная с 1-го дня менструального цикла ежедневно без перерыва на менст­руацию. Время приема не играет роли, однако последующий прием препарата следует производить в один и тот же выбран­ный час, так как период полувыведения препарата составляет 22-24 ч. Контрацептивный эффект в полном объеме проявля­ется через 48 ч. Поэтому необходимо применять дополнитель­ные меры защиты в этот период. В случае пропуска препарата или приеме таблетки позже чем через 24 ч забытую таблетку следует принять как можно скорее и в дальнейшем придержи­ваться схемы приема таблеток, в то же время используя другие виды контрацепции первые 48 часов.

Исключение составляет Чарозетта. В состав этих чисто про-гестиновых таблеток входит 75 мкг дезогестрела, что позволяет у 97% женщин подавить овуляцию, а период полувыведения составляет 36 ч, как у КОК.

При переходе с КОК на ЧПТ прием последних должен начи­наться на следующий же день после окончания использования КОК. Никаких дополнительных мер предосторожности не тре­буется.

После аборта прием таблеток необходимо начинать сразу же, желательно в день аборта.

Чисто прогестиновые таблетки, как и любой другой метод контрацепции, имеют показания и противопоказания, пре­имущества и недостатки.

Гестагенные методы контрацепции, так же как и комбини­рованные эстроген-гестагенные контрацептивы, имеют проти­вопоказания для использования. Существует мнение, что абсо­лютные противопоказания для использования чисто прогести-новых и комбинированных гормональных контрацептивов одинаковы. Однако гестагенные контрацептивы не влияют на АД, показатели свертываемости крови, следовательно, не вы­зывают развития тромбоза, незначительно влияют на обмен липидов и функцию печени. Поэтому медицинские противо­показания к применению контрацептивов, содержащих только

гестагены, следует рассматривать отдельно от противопоказа­ний к применению КОК.

Противопоказания к использованию гестагенсодержащих контрацептивов

1. Подтвержденная и предполагаемая беременность.
Гестагенные контрацептивы не должны использоваться во

время беременности. Современные данные доказывают, что низкая доза прогестина в инъекциях, имплантатах, таблетках и прогестиновых ВМС не способствует значительному увеличе­нию риска врожденных пороков развития, самопроизвольного выкидыша или мертворождений. Однако, несмотря на низкую дозу прогестина, лучше избегать приема этих препаратов на ранних сроках беременности.

2. Заболевания печени с нарушением ее функции.

Не существует доказательств, что гестагенные контрацеп-тивы вызывают заболевания печени и желчевыводящих пy-тей. Однако нарушение печеночных функций может затруд­нить метаболизм ЧПТ. Поэтому не рекомендуется использо­вать ЧПТ при активном вирусном гепатите, доброкачествен­ных и злокачественных опухолях печени, тяжелом некомпен­сированном циррозе и одновременном приеме препаратов, оказывающих влияние на ее ферментативную функцию (ри-фампицин, фенитоин, карбамазепин, барбитураты, топира-мат и др).

3. Поражения мозговых и коронарных артерий.
Теоретически ЧПТ могут оказывать влияние на липидный

спектр крови, тем самым способствовать возникновению и. прогрессированию атеросклероза, а значит, и возникновению инфарктов миокарда и инсультов. Также не показано их при­менение при ишемической болезни сердца в анамнезе или в настоящий момент.

4. Злокачественные опухоли репродуктивной системы (по­

Не существует доказательств, что низкие дозы прогестина могут вызвать рак молочной железы. Тем не менее, рак молоч­ной железы является гормональнозависимой опухолью. Паци­енткам с уплотнениями в молочной железе необходимо пред­варительное обследование у маммолога или онколога. Для женщин с раком молочной железы в настоящем или прошлом (в течение последних 5 лет) чисто прогестиновые контрацепти­вы использовать не рекомендуется. Использование данного метода контрацепции у женщин с доброкачественными забо-

даваниями молочных желез или с семейным анамнезом рака молочной железы не противопоказано.

5. Кровотечения из половых путей неясной этиологии.

Использование чисто прогестиновых контрацептивов не только не вызывает ухудшения заболеваний, симптомом кото­рых являются кровянистые выделения из половых путей (угро­за преждевременного прерывания маточной беременности, эк­топическая беременность, цервицит, онкологические заболе­вания половых органов и др.), а часто предотвращает их разви­тие. Однако ЧПТ могут вызывать нарушение менструального цикла в виде межменструальных кровянистых выделений и ациклических кровотечений, что может привести к запоздалой диагностике заболеваний, имеющих такую же симптоматику. В связи с вышесказанным, данный метод контрацепции при кровотечениях неясной этиологии использовать не рекоменду­ется.

К относительным противопоказаниям относятся функцио­нальные кисты яичников, так как при применении гестаген-ных контрацептивов отмечена высокая частота их возникнове­ния.

Это же относится и к внематочной беременности в анамне­зе, так как гестагены замедляют транспорт яйцеклетки по тру­бам и возникновение повторной внематочной беременности не исключается.

Преимущества

1. 
   Отсутствие эстрогензависимых побочных реакций.
2. 
   Лучшая переносимость.
3. 
   Возможность применения во время лактации. ЧПТ могут быть использованы при грудном вскармливании, так как не влияют на количество и качество материнского молока и на продолжительность лактации. Имеются данные, что препара­ты, содержащие только гестаген, даже увеличивают количество материнского молока и удлиняют период лактации. Данный вид контрацепции может применяться через 6 нед. после родов (ВОЗ, 2004).
4. 
   Меньшее, по сравнению с комбинированными эстроген-гестагенными контрацептивами, системное влияние на орга­низм.
5. 
   Прогестагены оказывают незначительное влияние на уг­леводный, жировой и белковый обмен, артериальное давление.
6. 
   Выраженный лечебный и защитный эффект при альго-дисменорее, овуляторных болях, воспалительных заболевани­ях органов малого таза, анемии, фиброзно-кистозной мастопа­тии, генитальном эндометриозе.

1. 
   ЧПТ, за исключением Чарозетты, имеют менее выражен­ную эффективность по сравнению с КОК.
2. 
   Высокая частота нарушений менструального цикла.
3. 
   Ежегодный контроль за приемом таблеток.

Наиболее частым побочным эффектом гестагенных контра­цептивов является нарушение менструального цикла:

• 
  межменст­руальные кровянистые выделения,
• 
  укорочение менструально­го цикла,
• 
  олигоменорея,
• 
  менометроррагия.

По мере увеличения длительности применения гестагенных контрацептивов частота межменструальных кровянистых вы- делений уменьшается, и через 3-6 мес. они обычно прекраща­ются.

Случаи тяжелых маточных кровотечений, требующих тера­певтического вмешательства, чрезвычайно редки (встречаются приблизительно у 0,5% женщин). Необходимость проведения эстрогенной терапии или кюретажа полости матки возникает редко. При применении гестагенов может также развиваться аменорея. Женщины, использующие гестагенные методы кон­трацепции, должны быть готовы к тому, что в первые 6 месяцев применения препарата у них могут наблюдаться нерегулярные кровянистые выделения, а затем, в последующие 6 месяцев и далее, редкие кровотечения или аменорея.

Нарушения менструального цикла в виде мажущего харак­тера межменструальных кровянистых выделений и ацикличес­ких кровотечений у женщин, использующих чисто прогестиновые таблетки, наблюдаются в 15-20% случаев. Аменорея на­блюдается крайне редко.

Некоторые женщины, принимающие контрацептивы, со­держащие только гестаген, не могут привыкнуть к нарушениям менструального цикла, несмотря на разъяснения, даваемые им при консультировании. В связи с этим можно использовать различные подходы для уменьшения кровотечений. При отсут­ствии противопоказаний к применению эстрогенов назнача­ются комбинированные пероральные контрацептивы или эст­рогены в малой дозе в течение 1-3 нед., что в большинстве слу-

Редко могут отмечаться такие побочные эффекты как:

• 
  повышение аппетита;
• 
  изменение массы тела;
• 
  снижение либидо;
• 
  депрессия;
• 
  тошнота;
• 
  рвота;
• 
  головные боли;
• 
  нагрубание молочных желез;
• 
  акне.

Чем меньше доза гестагена, тем реже встречаются вышепе­речисленные реакции. Однако чем меньше доза гестагена, тем меньше и эффективность данного метода контрацепции.

Контрацептивная эффективность

Гестагены блокируют овуляцию, если они применяются в больших дозах. Противозачаточное действие в таком случае обусловлено прежде всего подавлением овуляции, вследствие чего происходят изменения со стороны эндометрия, церви-кальной слизи, что ведет к снижению фертильности. Микро­дозы гестагенов также обеспечивают контрацепцию у боль­шинства женщин, но без подавления овуляции, а благодаря способности гестагенов повышать вязкость цервикальной сли­зи и тормозить секреторные изменения эндометрия. Ановуля-Ция наблюдается только у 25-40% женщин при использовании Микролюта и Эксклютона, а при использовании Чарозетты - У 97%. Этим объясняется невысокий эффект малых доз прогес-тагенов. Контрацептивная эффективность мини-пилей со­ставляет от 0,14 до 10 беременностей на 100 женщин в течение 1 года.

Причинами низкой эффективности ЧПТ, кроме того, явля­ются нерегулярный их прием, развитие рвоты и диареи в тече­ние 2-4 ч после приема таблетки, одновременный прием дру­гих лекарственных средств (антибиотиков, транквилизаторов, снотворных, активированного угля, противосудорожных и

Возможное системное влияние на организм

Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях ор­ганизма женщины, в частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, матке, клетках цервикального канала, мочевого пузыря, тканях молочной железы и др. Именно с этим связано как контрацептивное действие про-гестагенов, так и их возможное системное влияние на орга­низм.

Прогестагены обладают способностью влиять на нейрогор-моны и нейропептиды, содержащиеся в мозге, путем связыва­ния с рецепторами прогестерона в ЦНС.

Нормальное функционирование гипоталамической облас­ти и других отделов головного мозга характеризуется опреде­ленным соотношением дофамина, серотонина и ацетилхоли-на. Именно в гипоталамической области мозга сосредоточены центральные стероидочувствительные системы (рецепторы), участвующие в механизме обратной связи.

Настроение, сексуальное поведение, питание, болевые ощущения и состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы регулируются Р-эндорфинами, вырабатываемыми ги­поталамусом.

Применение прогестерона, ципротерона, норэтистерона и норгестимата увеличивает уровень Р-эндорфинов. Медро-ксипрогестерон и дезогестрел этой способностью не обладают. Андрогены снижают уровень р-эндорфинов (Genazzani A.R. el al., 1992).

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) играет важную роль в активности дофаминергических систем. В гипоталамической области, в частности в аденогипофизе, изменение концентра­ции одного медиатора влечет за собой сдвиги в концентрации других медиаторов . ГАМК - естественный медиатор мозговой ткани. Наибольшее ее количество отмечается в сером веществе мозга, в гипоталамической области, наименьшее - в спинном мозге, только следы - в других органах и тканях. Снижение уровня ГАМК в мозговой ткани у животных ведет к появлению феномена манежного бега и судорог. Повышение уровня ГАМК сопровождается атаксией, понижением двигательной активности, повышением судорожного порога.

Прогестерон и его метаболиты связываются с рецепторами ГАМК и оказывают психотропное действие на организм жен­щины, поэтому их применяют для лечения некоторых форм депрессии, агрессии, мигрени, эмоциональной возбудимос-

В последнее время исследователей всего мира интересует вопрос о влиянии стероидов на ткань молочной железы. Мам-марный цикл существенно отличается от эндометриального. Хотя изменения в молочных железах происходят в течение цикла, однако пролиферативная и секреторная фазы не соот­ветствуют эстрогенной и гестагенной активности, как в эндо­метрии. Наоборот, пик пролиферации тканей молочной желе­зы наблюдается тогда, когда пролиферативный эффект в эндо­метрии минимален - когда имеется максимальная концентра­ция эндогенного прогестерона.

Эффект прогестагенов в отношении развития рака молоч­ных желез до сих пор неясен; in vivo прогестагены в физиоло­гических концентрациях одновременно оказывают как инги-бирующий, так и активирующий эффект на пролиферацию клеток молочной железы. Прогестагены снижают концентра­цию рецепторов к эстрогенам в тканях молочной железы, ак­тивность 17р-оксистероиддегидрогеназы, которая способст­вует превращению неактивного эстрогена в активный, и кон­центрацию эстрадиола в тканях молочной железы. Прогеста­гены вызывают пролиферацию эпителиальных клеток и сти­мулируют как апоптоз, так и митоз. Во II фазе цикла объем ядер эпителиальных клеток больше, чем в пролиферативной фазе, и усиление митотической активности наблюдается толь­ко в секреторной фазе. Индекс апоптоза увеличивается во II фазу цикла и компенсируется увеличением индекса митоза в эту же фазу. В случае отсутствия этого балансирующего ме­ханизма молочная железа была бы увеличена в объеме вплоть до менопаузы . Прогестагены оказывают наиболее выраженное пролиферативное действие на молочные железы нерожавших женщин.

Весьма важным является влияние прогестагенов на костную систему женщины. Они стимулируют специфические рецепто­ры остеобластов, блокируют рецепторы к глюкокортикоидам, снижают ингибирующий эффект глюкокортикоидов на остео-синтез, оказывают антирезорбтивное действие.

Как и все стероиды, прогестагены влияют на метаболичес­кие процессы. Однако это влияние минимально. В частности, прогестагены в больших дозах могут оказывать влияние на уг­леводный обмен, снижая толерантность к глюкозе и повышая Концентрацию инсулина в крови. Имеется зависимость между

Следует отметить, что влияние прогестагенов на углеводный обмен зависит не только от их химической структуры, но и от вида животных, на которых проводится исследование. В опы-тах на обезьянах показано, что применение прогестерона и нe-которых синтетических прогестинов приводит к повышению уровня инсулина в ответ на внутривенное введение глюкозы, причем толерантность к глюкозе не нарушается. По мнению исследователей, прогестерон вызывает образование метаболи­чески неактивных форм инсулина. При введении экзогенного инсулина снижение содержания глюкозы в крови происходит медленнее на фоне приема прогестерона. Это свидетельствует об уменьшении скорости утилизации глюкозы на периферии. Мини-дозы прогестагенов не оказывают влияния на метабо­лизм углеводов у здоровых женщин.

Как и любые активные соединения, прогестагены могут оказывать влияние на липидный спектр крови. Прогестагены подавляют синтез триглицеридов в гепатоцитах и клетках тонн кого кишечника, повышая активность липопротеинлипазы, ускоряют расщепление ЛПВП, тем самым снижая их содержа­ние в плазме крови, и способствуют повышению ЛПНП. В больших дозах прогестагены могут привести к повышению ко­эффициента атерогенности (КА) - отношения суммы ЛПНП и ЛПОНП к ЛПВП. Повышение КА во время использования гормональной контрацепции является прогностически небла­гоприятным, так как предрасполагает к повышению относи­тельного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Выраженность влияния гестагенов на концентрацию ЛПВП обусловлена степенью андрогенной активности стероидов (см. раздел «Сравнительная характеристика прогестагенов, входя­щих в состав современных КОК»).

Прогестагены не вызывают существенных изменений в свертывающей системе крови и не ведут к увеличению риска возникновения тромбоэмболических осложнений у здоровых женщин. Если параметры гемостаза уже нарушены до начала приема гормональной контрацепции и имеются другие факто­ры риска, то риск возникновения тромбоэмболических заболе­ваний может быть повышен.

Присутствие рецепторов к эстрогенам и прогестагенам в эндотелиальной и гладкомышечной стенке сосудов свидетель­ствует о вовлечении половых гормонов в контроль за метабо­ лизмом и вазоактивной функцией сосудистой стенки вен и арте­ рий. Показано, что половые гормоны влияют на активность нейротрансмиттеров и вазоактивных пептидов в сосудистой

Восстановление фертильности

После окончания применения ЧПТ сразу или в течение 3 мес. происходит нормализация менструального цикла и вос­становление регенеративной функции.

Каких-либо отклонений в течении беременности и родов не наблюдается, тератогенного эффекта не установлено.

Таким образом, ЧПТ по сравнению с эстрогенсодержащи-ми контрацептивами оказывают меньшее системное влияние на организм женщины, не вызывают эстрогензависимых эф­фектов, могут использоваться во время лактации и у женщин с экстрагенитальной патологией и при непереносимости эст-рогенсодержащих препаратов. Они обладают выраженным лечебным и протективным эффектом при многих эстрогенза­висимых заболеваниях. Побочные реакции, возникающие при их использовании, как правило, не требуют какой-либо терапии. Однако эффективность ЧПТ, за исключением Чаро-зетты, уступает эффективности КОК, часто возникающие межменструальные кровянистые выделения снижают их при­емлемость. Безопасность применения ЧПТ, как и любых дру­гих гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний, знания основ клинической фарма­кологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода, а также от воз­раста, состояния здоровья, особенностей интимной жизни, переносимости препарата, отношения половых партнеров к их назначению.

Инъекционная контрацепция

Возможность применения контрацептивов длительного действия продолжает привлекать внимание ученых всего мира. Наиболее изученным, распространенным и хорошо зарекомен­довавшим себя инъекционным средством является депо мед-] роксипрогестерона ацетата (ДМПА, препарат Депо-Провера).

Описание метода

Депо-Провера представляет собой водную суспензию с ак­тивным ингредиентом - медроксипрогестерона ацетатом (17-гидроксипрогестерон с метиловой группой в положении 6, рис. 2.16) в дозе 150 мг. Прогестагенная активность ДМПА пре­вышает активность 17а-гидроксипрогестерона в 6-10 раз ДМПА лишен эстрогенной и андрогенной активности, свойст­венной некоторым стероидам, используемым с целью преду­преждения беременности.

Абсолютные противопоказания (согласно медицинским «Критериям приемлемости использования методов контра­цепции», ВОЗ, 2004):

• 
  тромбоз глубоких вен, тромбоэмболии, в том числе в анамнезе;
• 
  длительная иммобилизация после хирургических опера­ций;
• 
  тромбогенетические мутации (фактор Лейдена, протром-биновые мутации и т.д);

• 
  инсульт, ИБС (в том числе в анамнезе);

• 
  заболевания клапанов сердца (осложненных легочной ги-пертензией, мерцанием предсердий и т.д.);
• 
  множественные факторы риска развития сердечно-сосу­дистых заболеваний;
• 
  гипертония (АД сист. > 160 мм рт.ст. или АД диаст. >100 мм рт.ст.);

• 
  вирусный гепатит;
• 
  злокачественные опухоли печени;
• 
  беременность;
• 
  кровотечения из половых путей неясного генеза;
• 
  рак молочных желез (имеющийся в настоящее время).

Контрацептивное действие ДМПА обусловлено различными механизмами, важнейшими из которых являются подавление овуляции и изменение эндометрия, при котором имплантация яйцеклетки невозможна. Контрацептивный эффект осуществля-

Рис. 2.16. Химическая структура медроксипрогестерона ацетата.

ется на различных уровнях системы гипоталамус-гипофиз-яич­ники-матка (более подробно о контрацептивном эффекте про-гестагенов см. в соответствующих разделах Руководства).

Преимущества:

• 
  длительная пролонгированная контрацепция;
• 
  стойкий защитный эффект в отношении рака эндомет­рия;
• 
  отсутствие эстрогензависимых побочных эффектов;
• 
  отсутствие необходимости ежедневного самоконтроля за использованием;
• 
  уменьшение объема менструальной кровопотери;
• 
  повышение уровня гемоглобина;
• 
  снижение риска воспалительных заболеваний;
• 
  снижение частоты кандидозного вульвовагинита;
• 
  отсутствие выраженных изменений со стороны факторов свертывания крови и липидного обмена.

1. Нарушения менструального цикла.

Возникают у большинства женщин на фоне приема препа­рата и чаще характеризуются ациклическими необильными кровянистыми выделениями продолжительностью 15 дней и более, которые наблюдаются в течение первых месяцев ис­пользования препарата. Согласно данным большинства иссле­дователей, при обильных кровянистых выделениях эффектив­ным лечением является повторная инъекция ДМПА, произве­денная на их фоне. Третья и последующие инъекции должны

С увеличением длительности применения ДМПА частота и продолжительность кровянистых выделений сокращаются, может возникнуть олигоменорея, затем аменорея, что связано с изменениями в эндометрии, прекращением в нем цикличес­ких процессов в результате продолжающейся контрацепции. При аменорее рекомендуется исключить беременность с помо­щью известных методик. Лечения аменореи не требуется, так как после отмены контрацепции цикл восстанавливается са| мостоятельно (Bescrovniy S., Kira E., 2003; Gertig D., 2004).

2. Отсроченное восстановление фертильности.

3 Резорбция костной ткани при длительном применении.

4. Невозможность быстрой отмены данного метода контра­цепции.

Иногда могут возникнуть такие побочные реакции, как го­ловная боль, снижение либидо, отеки, прибавка в весе. Как пра­вило, побочные реакции не носят выраженного характера и ис-J чезают самостоятельно в первые месяцы контрацепции.

Учитывая, что ДМПА - гестагенный контрацептив, его при­менение может сопровождаться появлением кровянистых выде­лений (различной интенсивности), возникающих, как правило, на протяжении первых месяцев применения и имеющих тен­денцию к уменьшению при дальнейшем использовании препа­рата. По данным исследования, проведенного в ГУ НЦ АГиП РАМН, на фоне применения ДМПА у 96,6% женщин наблюда­лись нарушение менструального цикла в виде ациклических кровянистых выделений (различной интенсивности и длитель­ности) и аменорея. Продолжительность кровянистых выделе­нии не превышала 8 дней в месяц. У большинства пациенток по| истечении первых 3 месяцев контрацепции частота, продолжи­тельность и интенсивность кровянистых выделений уменьша­лись с последующим развитием аменореи. Так, к 6-му месяцу контрацепции аменорея наблюдалась у 20% женщин, через 12 мес. - у каждой третьей (Прилепская В.Н., Тагиева ТТ., 1996).

При необильных кровянистых выделениях не требуется на­значения какой-либо терапии, так как они имеют тенденцию к уменьшению при дальнейшем применении препарата.

Обильное кровотечение на фоне приема ДМПА возникает крайне редко, менее чем у 1 из 1000 женщин.

В случае обильного и/или длительного кровотечения преж­де всего необходимо исключить нераспознанную ранее орга­ническую патологию репродуктивной системы. Обязательным

является определение уровня гемоглобина. При обнаружении железодефицитной анемии следует рекомендовать соответст­вующие препараты (Lamarque J.M., 2003).

При более обильных и длительных кровянистых выделени­ях, что встречается крайне редко, рекомендуется применение эстрогенов (Микрофолин) в суточной дозе, эквивалентной 0,05-0,1 мг этинилэстрадиола в течение 7-15 дней на протяже­нии 1-2 циклов. Однако до сих пор не проведены работы по изучению эффективности эстрогенной терапии при лечении менструальных нарушений, связанных с применением инъек­ционных контрацептивов.

У некоторых женщин, применяющих ДМПА, отмечается небольшая прибавка в весе. В большинстве исследований со­общается об увеличении массы тела от 0,5 до 2 кг к концу пер­вого года применения (Lamarque J., 2003; Truael J., 2004). Со­гласно исследованию ВОЗ (1991), среднее увеличение массы тела у 607 женщин, применявших ДМПА, составило 1,5 г (Shirley S., 2001; Bescrovniy S. et al, 2003).

Поданным Т.Т. Тагиевой (1996), у 48% женщин применение ДМПА сопровождалось быстро проходящими побочными ре­акциями в виде повышения массы тела, тошноты, незначи­тельных отеков.

Возникновение и исчезновение побочных реакций в пер­вые 3 месяца контрацепции подтверждают концепцию о су­ществовании адаптационного периода, по истечении которого приемлемость гормонального средства повышается.

Результаты проведенных исследований показали, что осложнения и побочные реакции, как правило, связаны с бес­контрольным и длительным применением препарата без учета особенностей женского организма и противопоказаний к при­менению, что наблюдается в тех случаях, когда женщина при­нимает препарат без должного врачебного наблюдения или он назначается врачом, недостаточно знакомым с вопросами контрацепции, фармакологическими особенностями препа­рата, показаниями и противопоказаниями к их назначению.

Схема применения

ДМПА в качестве контрацептивного средства вводят 1 раз в 90 дней в дозе 150 мг внутримышечно. Первую инъекцию не-

обходимо произвести в течение первых 7 дней менструального цикла. Соблюдение этого правила чрезвычайно важно, по­скольку при этом исключается введение гормонального конт­рацептива на раннем сроке еще не диагностированной бере­менности, а также для получения максимального контрацеп­тивного эффекта в течение первого месяца. Последующие инъекции ДМПА проводят с 3-месячными интервалами.

При введении препарата во избежание неправильной дози­ровки микрокристаллического соединения необходимо тща-тельно встряхнуть флакон перед наполнением шприца суспен­зией. Раствор вводят глубоко внутримышечно в ягодичную или дельтовидную мышцу. Первоначальный уровень ДМПА в плаз­ме крови высок, а затем постепенно снижается. Однако высо­кий контрацептивный эффект одной инъекции сохраняется в течение 3 мес. и дольше.

Процедура введения проста, не связана с половым актом и в отличие от большинства пероральных контрацептивов не требует ежедневного самоконтроля.

Наблюдение за пациентками осуществляется в соответ­ствии с рекомендациями ВОЗ (см. гл. 6).

Эффективность

Одна внутримышечная инъекция препарата обеспечивает надежный контрацептивный эффект на 3 мес. (99,7%).

Высокая контрацептивная эффективность ДМПА подтвер­ждена более чем в 90 странах мира, включая Великобританию, Германию, Бельгию, Францию, США, и около 3,5 млн женщин всего мира пользуются данным видом предохранения от не-планируемой беременности.

В результате многоцентрового исследования по примене­нию ДМПА в дозе 150 мг с интервалом в 90 дней у 3856 женщин показано, что частота наступления беременности составила 0,25 на 100 женщин за 1 год (Selim A.G., 2002).

Как показали исследования, предупреждение беременнос­ти с помощью внутримышечного введения ДМПА в дозе 150 мг каждые 3 месяца по эффективности не уступает другим ме­тодам контрацепции и даже превосходит многие из них. Так, число беременностей в течение 1 года при применении ДМПА составляет 0,3-1%, пероральных контрацептивов -1 -7%, баьерных методов - до 22% и больше (Yasasever V. et al., 2003).

Таким образом, ДМПА является надежным контрацептив­ным препаратом, по эффективности сопоставимым с хирургиче­ской стерилизацией.

Установлено, что препарат не оказывает отрицательного влияния на состояние желудочно-кишечного тракта и функ­цию печени, тем самым предотвращая возможность возникно­вения метаболических изменений. Он также не вызывает вы­саженных изменений со стороны факторов свертывания крови и липидного обмена, которые могут возникнуть при приеме некоторых пероральных контрацептивов, что определяет его преимущества перед ними в отношении риска возникновения сердечно-сосудистых нарушений.

Многие исследователи, анализируя данные эпидемиологи­ческих исследований, не обнаружили связи между повышени­ем риска ИБС и применением ДМПА. Установлено, что ДМПА не повышает частоту тромбозов, поскольку изменения свертывающей системы происходят в основном под влиянием эстрогенного компонента гормональных контрацептивов (Selim A.,2001).

Большинство исследователей считает, что ДМПА не влияет на ферментативную и экскреторную функции печени, не ока­зывает влияния на показатели активности трансаминаз, ще­лочной фосфатазы и уровня билирубина в крови. По данным литературы, даже длительное применение ДМПА не оказывает существенного влияния на уровни альбумина и глобулинов плазмы крови. Также не выявлено существенных изменений в плазменных концентрациях таких микроэлементов, как нат­рий, калий, кальций, магний, цинк, фосфор и медь (Sotanie-mi E.A., 2003; Parkin D.M., 2004).

Восстановление фертильности после отмены ДМПА

После прекращения применения ДМПА у большинства женщин отмечается отсроченное восстановление фертильнос­ти. Средняя длительность периода от последней инъекции до восстановления овуляторных циклов составляет 5,5 мес. У час­ти женщин этот период составляет 1-2 года, при этом фер-тильность быстрее восстанавливается у более молодых жен­щин. Наличие беременностей в анамнезе и общая продолжи­тельность применения ДМПА не влияют на скорость восста­новления фертильности.

Имеются данные о том, что через 1 год после отмены ДМПА число беременностей составило от 5 до 10%. В последу­ющем, к 15-му месяцу отмены препарата, частота наступления беременности возрастает до 75%, а через 2 года - до 95% (Ferguson D., 2003).

По данным другого крупномасштабного исследования, в течение первых 12 месяцев после прекращения применения

ДМПА запланированная беременность наступила у 70% жен-щин(Тгиае1.,2004).

Таким образом, клинические исследования, проведенные в нескольких странах, показывают, что задержка в восстановле­нии фертильности после применения ДМПА не ведет к после­дующему бесплодию и фертильность восстанавливается, но, как правило, она отсрочена по времени.

Использование ДМПА снижает риск развития воспали­тельных заболеваний органов малого таза и частоты кандидоз-ного вульвовагинита.

В связи с тем что применение ДМПА способствует умень­шению объема менструальной кровопотери, у женщин, приме­няющих данный препарат, повышаются уровень гемоглобина и продолжительность жизни эритроцитов.

С нашей точки зрения, целесообразно назначать ДМПА в тех случаях, когда препарат будет оказывать не только контра­цептивное, но и лечебное действие. Речь идет о таких заболева­ниях, как гиперпластические процессы эндометрия, внутрен­ний эндометриоз, миома матки небольших размеров, в связи с чем применение ДМПА представляется особенно перспектив­ным у женщин в возрасте старше 35 лет (Кулаков В.И. и др., 1998; Кулаков В.И., Прилепская В.Н., 2002).

В ГУ НЦ АГиП РАМН на протяжении 3 лет проводилось из­учение влияния препарата на нормальную ткань молочных же­лез (35 женщин) и на гиперпластические процессы в молочных железах (35 пациенток). Состояние молочных желез оценивали на основании жалоб пациенток, осмотра, пальпации через каждые 3, 6, 9, 12 месяцев. Бесконтрастная маммография про­водилась на 8-10-й день менструального цикла. Контрольное рентгенологическое исследование - после окончания контра­цепции, но не ранее чем через 1-2 года. В результате наблюде­ния было выявлено, что под влиянием ДМПА регресс диффуз­ных гиперпластических процессов молочных желез наблюдал­ся у большинства женщин через 12 мес. от начала контрацеп­ции. Вместе с тем у трети женщин рентгенологическая карти­на оставалась такой же, что и до начала контрацепции.

Таким образом, ДМПА является одним из эффективных контрацептивных средств. Кроме того, при ряде заболеваний применение ДМПА может оказывать и лечебный эффект.

ИМПЛАНТАЦИОННАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ

В 80-е годы XX века большую популярность приобрела им-плантационная контрацепция. Этот метод продолжает совер­шенствоваться и по сей день. Наиболее известным из имплан-тационных препаратов является Норплант.

Разработка Норпланта началась в 1965 г. Для клинического применения Норплант впервые был одобрен в 1983 г. В насто­ящее время Норплант зарегистрирован и разрешен к примене­нию более чем в 60 странах мира.

Описание метода

Система Норплант состоит из шести цилиндрических по-лиметилсилоксановых (силастиковых) капсул, содержащих гестаген - левоноргестрел. Капсулы Норпланта устанавлива­ются подкожно, на внутренней поверхности левого плеча в форме веера (рис. 2.17) с помощью простого троакара.

Каждая капсула имеет длину 34 мм, диаметр около 2,5 мм и содержит 36 мг левоноргестрела.

Рис. 2.17. Схема установки капсул Норпланта.

• 
  известная или подозреваемая беременность;
• 
  маточные кровотечения неясной этиологии;
• 
  нарушения свертывающей системы крови, в том числе тромбозы, тромбофлебиты;
• 
  частые головные боли;
• 
  острые заболевания печени;

• 
  прием рифампицина или противосудорожных препара­тов;
• 
  стенокардия;
• 
  инсульт;
• 
  циркуляторные нарушения;
• 
  доброкачественные или злокачественные опухоли печени.

Контрацептивное действие Норпланта определяется не­сколькими механизмами. Подавление овуляции является од­ним из основных механизмов контрацептивного действия ле­воноргестрела. Оно происходит в результате ингибирующего воздействия на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систе­му и, как следствие этого, подавления секреции гонадотропи-нов ЛГ и ФСГ. Снижение или подавление секреции гонадот-ропинов препятствует созреваниию фолликулов в яичнике, ингибирует овуляцию и предовуляторный пик ЛГ. Воздейст­вие на эндометрий характеризуется торможением пролифера-тивных процессов и развитием атрофических изменений в слизистой оболочке матки, что препятствует имплантации. Цервикальная слизь под воздействием левоноргестрела стано­вится более густой и вязкой, что затрудняет и нарушает пенет-рацию сперматозоидов. Под воздействием левоноргестрела изменяются процессы созревания клеток многослойного плоского эпителия влагалища - увеличивается количество промежуточных клеток. Предполагается также возможность воздействия левоноргестрела на активность ферментов, учас­твующих в процессе проникновения сперматозоидов в яйцек­летку.

Таким образом, механизм контрацептивного действия ле-воноргестрела в основном идентичен всем рилизинг-сите-мам, основан на блокаде овуляции, нарушении процесса им­плантации и изменении транспорта гамет и функции желтого тела.

Имплантация проводится в первые 5-7 дней от начала мен­струации или сразу после произведенного аборта.

Норплант рекомендуется прежде всего тем, кто не желает иметь детей в течение ближайших нескольких лет, и тем, кто вообще не планирует беременность и роды либо закончил свою репродуктивную функцию, но и не хочет прибегнуть к необра­тимым методам контрацепции, например стерилизации. По­мимо этого, Норплант может быть предложен женщинам, ко­торые лишены постоянного источника получения контрацеп­тивов, и пациенткам сразу после произведенного аборта.

Неконтрацептивные лечебные эффекты

Исследования последних лет показали, что гормональные контрацептивы, в том числе и Норплант, не только предотвраща­ют нежелательную беременность, но и способствуют снижению риска опухолевых заболеваний, к которым относятся рак яични­ков и рак эндометрия. В связи с тем что гормональные контра­цептивы способны блокировать овуляцию, они оказывают про-тективное действие в отношении рака яичников, уменьшая по­требность в репарации эпителия после повторных овуляций. Предотвращая пролиферативные процессы, повторяющееся от­торжение и репарацию эндометрия, гормональные контрацепти­вы уменьшают частоту возникновения рака эндометрия.

Эффективность

Согласно данным I.Sivin (1980), в течение первого года после имплантации Норпланта беременность наступает лишь у одной женщины из 500, что составляет 0,2%. Данные Совета по народо­населению, основанные на исследовании 12 333 женщин, свиде­тельствуют о том, что процентный показатель неудач составляет 1,2, 1,6 и 0,4% беременностей в год соответственно для второго, третьего, четвертого-пятого года использования Норпланта.

Основываясь на результатах исследования 10 710 женщин, использующих Норплант, I.Sivin (1988) отметил, что большин­ство случаев беременности (индекс Перля - 0,94) в первый год использования Норпланта наступило еще до имплантации. Поэтому ВОЗ с 1995 г. рекомендует производить имплантацию Норпланта в течение первых 7 дней менструального цикла или сразу после произведенного аборта.

Капсулы Норпланта подлежат обязательному удалению в конце пятого года использования препарата.

Таким образом, Норплант, при соблюдении рекомендаций о сроках введения имплантата и его удаления или замены, на­ходится в ряду эффективных форм обратимой контрацепции.

Восстановление фертильности, вне зависимости от причи­ны удаления имплантированного препарата, происходит дос таточно быстро. Исследования, проведенные J.C.Konje и соавт. (1992), показали, что после удаления Норпланта овуляция вос­станавливалась постепенно, но в течение 7 нед. восстановле­ние овуляции произошло у всех женщин, а уже в первом цикле после удаления Норпланта у некоторых женщин наступила бе­ременность.

Возможные побочные эффекты и осложнения

Одним из побочных действий Норпланта являются наруше­ния менструального цикла. Эти нарушения могут проявляться в виде длительных менструальноподобных кровотечений, кро-вянистых выделений, нерегулярных менструаций, аменореи. Вместе с тем, следует отметить, что нарушения менструально­го цикла значительно чаще наблюдаются в первый год приме­нения Норпланта, в то время как вероятность возникновения аменореи возрастает по мере увеличения продолжительности использования препарата.

Несмотря на отсутствие данных о неблагоприятном влия­нии нерегулярных менструаций и аменореи на здоровье жен­щин, непредсказуемые эпизоды кровотечений или кровянис­тых выделений мажущего характера могут причинять женщине неудобства, а длительная аменорея заставляет подозревать не­запланированную беременность.

К сожалению, нет эффективного способа диагностики, на основании которого можно было бы заранее предсказать, в ка-ких случаях следует ожидать нарушения менструальной функ­ции. Некоторые авторы высказывают предположение, что ча­ще кровотечения возникают у тех женщин, которые в про­шлом, еще до применения Норпланта, имели различные нару­шения менструального цикла.

Кроме того, у части женщин наблюдаются головные боли, тошнота, нервозность, масталгия, акне, увеличение массы те-ла. Крайне редко введение и удаление Норпланта может со­провождаться воспалительным процессом кожи и подкожной клетчатки в месте имплантации. Обычно это связано с наруше­ниями правил асептики.

Влияние на метаболические процессы

На основании исследований A.Benenson и соавт. (1995), J.Barbosa и соавт. (1995), Z.Haler и соавт. (1996) можно сделать вывод о том, что использование Норпланта не связано с нару-

щением функции печени, почек, надпочечников, щитовидной железы. Однако J.Veigas и соавт. (1988) выявили снижение со­держания липопротеинов высокой плотности у женщин, при­меняющих Норплант.

Норплант оказывает лишь незначительное влияние на угле­водный обмен. Не имеет клинического значения выявленное очень слабое действие левоноргестрела на толерантность к глюкозе.

Согласно данным литературы, препарат изменяет усвоение кальция костной тканью и снижает его почечную экскрецию.

Применение гестагенов пролонгированного действия, та­ких как инъекционные контрацептивы и подкожные имплан-таты, является эффективным и приемлемым средством конт­рацепции для кормящих грудью матерей. Норплант не оказы­вает неблагоприятного влияния на лактацию, состав грудного молока и развитие ребенка.

Анализ наблюдения за 100 женщинами (50 - в раннем репро­дуктивном возрасте, 50 - в позднем репродуктивном возрасте), которым был имплантирован Норплант, показал его высокую эффективность (не зарегистрировано ни одного случая наступ­ления беременности), хорошую переносимость - 3% удалений имплантата до окончания срока действия (Гогаева Е.В., 2000).

Норплант, как уже было сказано, состоит из шести капсул, что создает дополнительные трудности при введении и удале­нии. Именно для решения таких проблем в начале 90-х годов прошлого века был предложен однокапсульный имплантаци-онный контрацептив Импланон, содержащий этоногестрел - высокоселективный гестаген последнего поколения, биологи­чески активный метаболит дезогестрела.

Описание метода

Этоногестрел является производным 19-нортестостерона и имеет высокую аффинность к прогестероновым рецепторам в тканях-мишенях. Контрацептивный эффект Импланона обус­ловлен подавлением овуляции. Овуляция отсутствует в течение первых двух лет и очень редко отмечается на третьем году ис­пользования Импланона. Кроме ингибирования овуляции Импланон также вызывает изменение вязкости цервикальной слизи, препятствующее проникновению сперматозоидов.

Противопоказания к применению Импланона такие же, как и для Норпланта.

Схема применения

Импланон вводится под кожу на 1-5-й день менструально­го цикла, сразу после аборта или на 21-28-й день после родов.

Импланон представляет собой одну силастиковую (эвата-новую) капсулу длиной 40 мм, диаметром 2 мм, не имеющую полости и состоящую из системы мембран и действующего ве­щества этоногестрела, выделяющегося с постоянной скорос­тью по биологическому градиенту. Толщина наружной мембра­ны 0,06 мм. Оболочка капсулы состоит из 100% этиленвинил-ацетата, сердцевина - из 28% этиленвинилацетата (46 мг) и 72% этоногестрела. В каждой капсуле Импланона содержится 68 мг этоногестрела.

После введения Импланона этоногестрел быстро попадает в системный кровоток. Концентрация, достаточная для инги-бирования овуляции, достигается в течение 1 дня.

Эффективность

В клинических исследованиях не зарегистрировано бере­менностей у женщин, использующих Импланон, в общей сложности в течение 73 429 циклов. Индекс Перля для трехлет­него наблюдения равен 0,95 (доверительный интервал 0,00-0,07) (Affandi В., 1998).

Восстановление фертильности

Контрацептивный эффект Импланона обратим, что под­тверждается быстрым восстановлением нормального менстру­ального цикла после удаления имплантата. Хотя Импланон ингибирует овуляцию, все же полной супрессии функции яич­ников не происходит. Средняя концентрация эстрадиола со­храняется на уровне, выше того, что обычно выявляется в ран­ней фолликулиновой фазе.

Влияние на метаболические процессы

В двухлетнем исследовании проводилось определение ми­неральной плотности костной ткани у 44 пациенток, использу­ющих Импланон, и сравнивалось с таковой в контрольной группе из 29 женщин, использующих внутриматочные средст­ва. Не было отмечено негативного влияния препарата на кост­ную массу (Beerthuizen R. et al, 2000). При использовании Им­планона не выявлено клинически значимых отклонений в ли-пидном обмене. Однако ациклические кровянистые выделения и аменорея возникают при его применении достаточно часто.

С увеличением времени использования накапливаются данные ретроспективных и проспективных исследований по применению имплантационной контрацепции. Следует отме­тить, что в настоящее время Норплант не поставляется в Рос­сию. Проводятся клинические испытания по применению Импланона, но пока он в России не зарегистрирован .

Введение лекарственных средств посредством трансдер-мального пластыря является современным и неинвазивным методом, который прост в применении и обладает обратимым действием. Трансдермальные системы используются в различ­ных областях медицины с 90-х годов прошлого столетия, в частности в кардиологии (с целью купирования стенокардии, антигипертензивные), в онкологии (обезболивание при онко­логических заболеваниях), в гинекологии (заместительная гор­монотерапия) и т.д.

Прогресс в усовершенствовании трансдермальных систем с использованием новых технологий привел к созданию поли­меров не только для улучшения адгезивных и функциональных свойств пластырей, но и улучшения возможности их более длительного применения, что, безусловно, явилось толчком для их использования с целью контрацепции.

Трансдермальный метод «доставки» действующего вещест­ва исключает эффект первичного прохождения через печень, обеспечивает равномерную концентрацию препарата в плазме крови в течение суток, дает дополнительную уверенность в контрацептивном эффекте: нет необходимости в дополнитель­ном применении контрацепции при диарее, рвоте, а также в тех случаях, когда женщина забыла заменить пластырь на но­вый (в течение 48 ч контрацептивный эффект сохраняется).

Присутствующая на российском рынке трансдермальная контрацептивная система ЕВРА представляет собой тонкий пластырь, площадь контакта которого с кожей равна 20 см 2 . Каждый пластырь содержит 600 мкг этинилэстрадиола (ЕЕ) и 6 мг норэлгестромина (НГ). В течение 24 ч система выделяет в кровь 150 мкг НГ и 20 мкг ЕЕ, что обеспечивает контрацептив­ный эффект. По суточному выделению гормонов ЕВРА соот­ветствует комбинированным микродозированным оральным контрацептивам. Концентрация в сыворотке крови норэлгест­ромина и этинилэстрадиола, которые выделяются из трансдер-мального пластыря, остаются в соответствующих пределах в течение 7 дней использования независимо от места его распо­ложения (живот, ягодицы, рука, торс). Норэлгестромин - это высокоселективный гестаген последнего поколения, является биологически активным метаболитом норгестимата. Доказано, что норэлгестромин обладает высокой гестагенной активнос­тью, эффективно подавляет овуляцию, повышает вязкость ше­ечной слизи (Abrams L.S. et al., 2002). Химические формулы ЕЕ и НГ представлены на рисунке 2.18.